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来自南开大学、中科院动物研究所的研究人员证实，Zyxin-Siah2–Lats2信号轴介导了Hippo和TGF-β信号通路之间的协作。这一研究发现发布在3月31日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。 南开大学生命科学学院的朱玉山（Yushan Zhu）副教授是这篇论文的通讯作者。其主要从事线粒体膜生物学研究，关注线粒体自噬的发生机制以及肿瘤发生机制相关研究。 2014年4月，朱玉山与南开大学的陈佺教授合作，发现了线粒体自噬通路过程中一种关键酶，由此揭示了一种调控信号环路。这一研究成果公布在Molecular Cell杂志上（南开大学Cell子刊解析线粒体自噬 ）。同年12月，他与吴世安教授、陈佺教授合作证实，低氧通过诱E3泛素连接酶SIAH2表达调控了Hippo信号通路。这一重要的研究发现发表在Nature Cell Biology杂志上（南开大学Nature子刊揭示重要癌症信号调控机制 ）。 Hippo信号通路通过协调细胞生长、增殖与凋亡，参与控制了发育器官的大小。Hipp信号通路调控异常会导致丧失细胞接触抑制，细胞过度生长和上皮-间质转化(EMT)。所有这些因素可以促进肿瘤发生和转移。果蝇Warts的同系物Lats1/2是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，其是Hippo信号通路的核心元件。当Hippo信号激活时，Mst1/2磷酸化并激活Lats1/2，使得Lats1/2能够磷酸化癌基因蛋白Yap和Taz，使得它们滞留于细胞质并失活，由此抑制细胞生长和肿瘤发生。近期，在诸如大肠癌、前列腺癌和乳腺癌等各种人类癌症中均观察到Lats表达减少，揭示出Lats下调有可能促进了肿瘤发生（著名华人院士Cell子刊揭示新抑癌信号机制）。 调控Hippo信号的上游因子得到了广泛的研究，包括来自细胞间接触的物理刺激、缺氧和来自生长因子的化学信号。转化生长因子β(TGF-β)是以往报道参与调控Hippo信号的生长因子之一，但对于其机制仍不是很清楚。在以往的研究中，朱玉山课题组报告称，缺氧通过激活E3泛素连接酶Siah2来诱导降解Lats2，这是缺氧肿瘤细胞关闭Hippo信号的步骤之一。 在这篇新文章中，研究人员确定了LIM结构域蛋白Zyxin是一种支架蛋白，可响应缺氧和TGF-β刺激与Lats2和Siah2形成三元复合体并稳定它们的互作。这种互作促进了Lats2泛素化及降解，Yap去磷酸化及随后激活。他们证实Zyxin是TGF-β和缺氧诱导MDA-MB-231细胞中Lats2下调和Hippo失活的必要条件。耗尽Zyxin可以损害异种移植肿瘤模型中细胞的迁移能力、增殖及肿瘤发生。在人类乳腺癌中Zyxin上调，与组织学阶段和转移呈正相关。 新研究表明Zyxin-Lats2–Siah2信号轴有可能是癌症治疗一个有潜力的治疗靶点。 （生物通：何嫱） |
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