这个信号通路你必须得了解一下了，近期频发高分文章！

paul2020 2018-06-13

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编者按：

Hippo信号转导通路是近年来研究得非常活跃的领域，大量的实验证据表明在器官大小调控、癌症发生、组织再生、以及干细胞的功能上发挥重要作用。Hippo 通路的主要效应分子 YAP（ Yes-associated protein）的异常活化与多种肿瘤发生发展密切相关。最近的一些研究还清楚地表明以Hippo-YAP 通路为靶点的治疗策略可能为肿瘤治疗提供新思路。近期更是频发高分文章，例如：2016年管坤良组Cell文章『The Hippo Pathway Kinases LATS1/2 Suppress Cancer Immunity』，2017年国家蛋白质科学中心、军事科学院的裴华东和秦伟捷发表在Molecular Cell上的文章『Regulation of the Hippo-YAP Pathway by Glucose Sensor O-GlcNAcylation』，2018年辛辛那提儿童医院、复旦儿科医院的鲁青教授发表在Cancer Cell和Nature Medicine上的文章『A histone deacetylase 3-dependent pathway delimits peripheral myelin growth and functional regeneration』『Programming of Schwann Cells by Lats1/2-TAZ/YAP Signaling Drives Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumorigenesis』。当然除此之外还有数百篇文章涉及了Hippo通路，可见该通路的重要性，所以了解该通路就尤为重要了。本文就是对该通路的简单介绍。

Hippo信号通路研究始于1995年果蝇Wts抑癌基因的发现，Wts的突变导致组织过度生长，直到2002年，Hippo信号通路的另外几个成员也被发现，包括Sal-vador、Hippo和Mats。其通路中的许多成分最早是在果蝇中发现的，此通路的命名源自果蝇。该通路由多种抑癌基因和一种原癌基因组成，Hippo信号通路又被称为Salvador/War-ts/Hippo通路。Hippo信号通路在不同的物种间高度保守，在哺乳动物中的同源性分子也陆续发现。

在哺乳动物中，Hippo通路的核心成分有MST1/2、SAV1、LATS1/2（果蝇中为Wts）和MOB1，其中SAV1和MOB1为适配器蛋白，可分别与MST1/2和LATS1/2结合并增强其磷酸化作用。YAP为该通路下游的主要效应分子，可被LATS1/2直接磷酸化。磷酸化的YAP则与细胞质中的蛋白结合并滞留于细胞质中，随后便被泛素化及降解，由此抑制YAP的促生长、抗凋亡等功能。Hippo通路通过这种级联磷酸化反应来负性调节YAP活性。相反，当Hippo通路被抑制时YAP则可被转运至细胞核内与转录因子如TEADs结合促进靶基因的表达。由于TEADs是YAP调控细胞增殖、锚定非依赖性生长和上皮间质转化（EMT）等过程的必需转录因子，因此TEADs是介导YAP生物功能最关键的转录因子。

Hippo信号通路是一条生长抑制信号通路，与细胞的增殖、分化及衰老等生物学过程存在相互调控作用。Hippo通路的生物学效应有:
（1）调控器官体积：Hippo信号通路抑制Wnt信号从而抑制心肌细胞增殖和控制心脏大小。
（2）调控组织再生：YAP活性对于正常的组织生长发育及稳态维持不是必需的，但其对组织损伤后的组织再生却具有重要作用。例如，正常的小鼠经受葡聚糖硫酸钠引起的结肠炎后，能够有效再生修复，而条件性敲除YAP的小鼠的再生修复能力明显削弱。
（3）保持细胞增殖及凋亡平衡：在高密度条件下，细胞间的紧密连接和粘附连接增多，激活LATS1/2，使YAP被高度磷酸化，YAP滞留在细胞质中，从而抑制YAP下游基因的转录表达，细胞增殖受到抑制。反之，在低密度条件下，Hippo信号通路被抑制，YAP不能与14-3-3结合，而是顺利进入细胞核与TEAD结合，诱导下游基因转录表达，促进细胞增殖。
（4）参与细胞接触性抑制调节：接触抑制是当细胞与相邻细胞接触时，贴壁细胞停止增殖的一种现象，它是避免组织过度增长的机制，能够维持机体组织的正常。

Hippo信号通路受到机械环境、G蛋白耦联受体信号、细胞能量水平、氧化应激、缺氧等多种信号调控。

同时Hippo通路作为抑癌基因调节上游分子与核心分子，一旦调节失常即可造成非控制性增殖和凋亡抑制。YAP和TAZ机能亢进可能会促进肿瘤细胞的增殖，如肝癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌及卵巢癌等肿瘤中都检测到了YAP/TAZ的高表达或细胞核内富集。此外YAP的活性对细胞增殖、存活、迁移、侵袭非常重要，高活性的YAP/TAZ能够帮助细胞逃脱细胞接触抑制和失巢凋亡，为肿瘤转移提供有利条件。故Hippo信号通路广泛参与机体生理功能和病理过程的调节，是控制适度发育、再生和生长的检测点。
近年来的研究发现Hippo信号传导通路在癌症发生和转移、组织再生以及免疫调控上发挥着重要的作用。比如Hippo信号通过调节Yap依赖性Mcp1表达，抑制巨噬细胞在抗肿瘤微环境形成过程中的巨噬细胞浸润，维持正常的肝脏生长；Nature期刊报道沉默Hippo活性来逆转重度心力衰竭等。Hippo信号的研究有利于今后人类多种癌症、组织再生等的治疗，提高肿瘤治疗的特异性和靶向性，减少药物对正常干细胞的损伤以及在癌症中的耐药机制。