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在一小块不到一英寸的皮肤上，有数百万个细胞，其中一部分是专门产生黑色素的黑色素细胞，如果受到太阳紫外线的刺激，黑色素细胞就会形成痣或美人痣。 痣虽然无害，但非常常见。有些痣会不断生长变异成为最致命的皮肤癌类型---黑色素瘤。 黑色素瘤仅占所有皮肤癌的 1% 左右，但大多数与皮肤癌相关的死亡都是黑色素瘤导致的，最常见于 30 岁以下的女性人群，大约 30% 的黑色素瘤始于皮肤上现有的痣。 但是为什么有些痣会一直长，而有些痣不会呢？ 阻止普通痣增殖的相同分子功能能应用于癌细胞吗？ 抑制黑色素细胞增殖的相关肿瘤抑制机制究竟是什么呢？ 2022年7月29日，波士顿大学研究团队在《Nature Communications》发表了题为“Inactivation of the Hippo tumor suppressor pathway promotes melanoma”的研究文章，该研究利用细胞和小鼠模型证明了Hippo信号通路在防止痣转化为黑色素瘤方面发挥着重要作用， Hippo通路的靶向重新激活是治疗黑色素瘤的很有希望的靶点。  波士顿大学四年级医学生、该研究的主要作者Marc A. Vittoria说：“当被激活时， Hippo 通路会抑制黑色素细胞的生长，并有助于防止它们转化为黑色素瘤。同样，我们的研究发现，当黑素细胞中的 Hippo 肿瘤抑制通路受到抑制时，这些细胞会在多个实验模型中迅速形成黑色素瘤。” 在体外实验中，研究人员观察到致癌性BRAFV600E表达后LATS磷酸化显著增加。此外，BRAFV600E诱导在多个位点促进了YAP的磷酸化，因此导致了YAP的核排斥，YAP靶基因CYR61和AMOTL2的表达相应降低。证明BRAFV600E表达可以体外激活Hippo肿瘤抑制通路。  接下来研究人员分析了出生后30天和50天的野生型对照小鼠和三苯氧胺涂色BRAFV600E小鼠身上采集的全皮肤提取物的单细胞RNA测序数据集，结果显示，与野生型相比，表达BRAFV600E的小鼠黑色素细胞大量表现出YAP/TAZ活性下降，其中在痣黑色素细胞中发现的活性下降最为显著，这强烈暗示Hippo通路在体内响应BRAFV600E的表达和痣形成而被激活。  最后，通过lats3 /2耗尽/抑制或构成型YAP激活，研究人员证实Hippo通路的功能性失活足以恢复体外表达BRAFV600E的永生化黑素细胞的增殖。此外，利用TCGA数据库，研究人员发现与之前的研究一致，多个黑色素瘤肿瘤表现出很强的核YAP定位，提示Hippo通路失活，提示在黑色素瘤形成过程中，一部分致癌黑色素细胞将克服或绕过Hippo途径的激活，以重新获得增殖能力。 
Hippo通路缺失促进黑色素瘤的发生 LATS1/2缺失可以完全导致Hippo通路缺失，在约15%的人类黑色素瘤中观察到LATS1/2的共杂合缺失。研究人员观察到，Hippo通路缺失BrafV600E/lats1/2 −/− 小鼠在出生后几周内很容易发生自发性皮肤肿瘤，这些肿瘤具有较强的核YAP/TAZ染色，表明Hippo失活，黑素细胞标志物SOX10和S100染色阳性。组织病理学分析证实这些浸润性梭形细胞肿瘤为小鼠黑色素瘤。而单独Lats1/2特异性缺失也会促进小鼠黑素细胞转化和小鼠黑色素瘤的形成。  然后研究人员评估了单独激活YAP是否足以促进黑色素瘤的发展。利用miniCoopR系统研究人员在斑马鱼黑色素细胞中构建了表达构成型活性YAP (YAP- 5sa)的转基因斑马鱼模型，这些斑马鱼迅速发育出色素鱼黑色素瘤，表明构成型活性YAP足以在斑马鱼模型中诱导黑色素瘤的发育。这些数据表明YAP是皮肤黑色素瘤的致癌基因和新的治疗靶点。  研究人员称，发现细胞防止肿瘤形成的机制，对确定成功治疗癌症的新药靶点至关重要。该文通讯作者Neil J. Ganem博士补充说：“我们希望通过我们的研究强调，Hippo通路的重新激活是一种很有吸引力的治疗选择，可用于未来的黑色素瘤治疗。” 尽管研究人员在此关注的是Hippo通路在防止痣转化为黑色素瘤中的作用，但他们相信，Hippo通路也可能在其他癌症亚型中发挥类似的作用。 |
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