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促分裂素原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号转导通路是细胞内最重要的信号通路之一，是一组能被不同的细胞外刺激激活的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。MAPK/ERK途径主要由RAS /RAF /MEK /ERK等蛋白激酶组成，通过依次催化下级蛋白激酶发生磷酸化而激活整个信号通路，BRAF (V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1)是Raf激酶家族的一员，是下游MAPK信号通路中的最强激活剂。 BRAF在人体肿瘤中大约有8%的突变率，目前发现的BRAF突变超过40种，其中80%以上的突变形式为V600E突变。当BRAF发生V600E突变时，BRAF的第600个氨基酸残基由缬氨酸(Valine)变成谷氨酸(glutamic acid)，BRAF蛋白一直都处于激活状态，其中V600E突变的激酶活性较野生型提高500倍，导致RAF/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的持续性激活，引起肿瘤细胞分化增殖、代谢、生长的改变。 据研究报道，BRAF突变几乎存在于所有的多毛细胞白血病中，并且常见于黑色素瘤(约50%)、甲状腺乳头状癌(约45%)、结直肠癌(约10%)和非小细胞肺癌(约10%)等多种肿瘤中。 目前，BRAF抑制剂可以分为两类，一是多靶点激酶抑制剂，对包括BRAF在内的多种激酶均有抑制作用，例如索拉非尼(Sorafenib) 、瑞戈非尼(Regorafenib) 、培唑帕尼(Pazopanib)、ASN-003和CEP-32496等。这类抑制剂具有广谱的抗肿瘤及抗血管生成作用，适应症较广，作为第一个BRAF抑制剂的Sorafenib，是一线的晚期肝癌、肾癌治疗药物，在2012-2016年之间的年销售额均在11亿美元之上。另一类BRAF V600E抑制剂，对BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性，这类抑制剂主要用于治疗黑色素瘤，如维罗非尼(Vemurafenib)、达拉非尼(Dabrafenib)、PLX-8394和Encorafenib等。 黑色素瘤近年来已成为所有恶性肿瘤中发病率增长最快的肿瘤，年增长率为3%-5%。据Globaldata黑色素瘤疾病报告统计，2016年全球黑色素瘤市场容量为83.80亿美元，预估2023年市场容量将达到412.64亿美元，年复合增长率为42.3%。我国黑色素瘤的发病率较低，但近年来呈现快速增长趋势，每年新发病例约2万人，死亡率也呈逐年快速上升的趋势。根据美国NCCN指南，免疫治疗和靶向治疗作为不可切除或转移性黑色素瘤晚期患者的一线治疗方案，而将生物化疗和细胞毒疗法作为二线，在我国，由于仅有罗氏制药的靶向新药佐博伏®(维莫非尼，Vemurafenib)正式上市，化疗药物仍然是重要的治疗手段，在黑色素瘤治疗领域中国还有很长的道路要走。
由于BRAF抑制剂在黑色素瘤、结直肠肿瘤等领域上取得的良好效果，推动了靶向BRAF的小分子化合物的蓬勃发展。第一代BRAF突变抑制剂(Vemurafenib和Dabrafenib)虽然在有B-RAF V600E突变的黑色素瘤身上取得了良好的效果，但其他肿瘤患者的BRAF V600E突变(如结直肠肿瘤)则效果不佳，且在一年之内均产生抗药性，因此，新的联合用药(如Binimetinib和Encorafenib的组合疗法)和下一代的BRAF抑制剂(如PLX-8394、BGB-283及CEP-32496等)成为现阶段的研发方向。 目前处于临床阶段的BRAF抑制剂共有9个，有三个来自于中国制药企业，包括百济神州的BGB-283、正大天晴与赛林泰的TQ-B3233胶囊和苏州泽璟生物的多靶点多激酶抑制剂Donafenib。如果能成功上市，不仅可以填补中国在恶性黑色素瘤治疗领域的空白，为中国黑色素瘤患者带来更大的生机与希望，也可为其他存在BRAF V600E 突变的肿瘤患者带来更多的用药选择。
Raf作为抗肿瘤治疗中一个热门的分子靶点，国内相关的研究方兴未艾，除了已有药物处于临床阶段的公司，中国还有许多科研机构和制药企业已经着眼于BRAF靶向药物的研究。从国内部分专利申请来看，越来越多的制药公司加入BRAF抑制剂的研发阵营，剑指国内巨大的市场空白。
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