|
// 前言： /// MAPK途径参与细胞的生长、发育、分化、凋亡等一系列细胞生理活动，是人类恶性肿瘤中最常见的致癌途径，与大约三分之一的实体瘤和一半多发性骨髓瘤相关。MAPK途径的经典通路之一就是RAS-RAF-MEK-ERK通路，VS-6766（CH5126766）是一种RAF/MEK抑制剂，可通过形成稳定的RAF–MEK复合物来防止其被RAF磷酸化。近日，柳叶刀发布第一项评估RAF-MEK抑制剂间歇给药方案对RAS-RAF-MEK途径突变的实体瘤或多发性骨髓瘤患者的临床活性。 1/3肿瘤与MAPK有关 药物开发难以满足临床需求 与大约三分之一的实体瘤和一半多发性骨髓瘤相关。RAS/RAF/MEK/ERK途径是MAPK信号通路之一。 Ras、Raf、MEK和ERK蛋白就是该通路中的关键因子，其中任何一个蛋白的功能异常都会导致严重的肿瘤疾病。 RAS蛋白就是我们平时常说的小G蛋白，当它结合GTP后具有磷酸化活性，行使下游蛋白的激活功能。RAS是多种细胞信号转导途径中的关键组分，它的活性状态对细胞的生长和分化具有重要影响。目前，在人类的癌症发生过程中，主要有KRAS、HRAS和NRAS这三类RAS蛋白。突变导致的RAS蛋白永久性激活在所有人类癌症中占据非常高的比例，故针对RAS的抑制剂是治疗癌症的有效药物。 目前临床上虽然已有了一些MAPK通路蛋白的抑制剂，但是考虑到它们对KRAS突变肿瘤的低效能和非肿瘤/非突变选择性疗法潜在的细胞毒性，靶向MAPK通路的疗法在KRAS突变肿瘤中仍是禁忌，所以亟需发展针对KRAS突变的具有肿瘤选择性的疗法。AMG510是第一种直接靶向KRAS Gly12Cys的药物，并且已在KRAS Gly12Cys突变型非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出抗肿瘤活性。在RAF突变型恶性肿瘤中，BRAF和MEK的联合抑制可改善BRAFV⁶⁰⁰（即Val600）突变型黑素瘤患者的总体生存率。7Triplet BRAF ，MEK和EGFR抑制也已显示可改善BRAFV⁶⁰⁰E（Val600Glu）突变的结直肠癌的总体生存率。总体而言，实体瘤RAS-RAF-MEK途径的靶向治疗,除了BRAFV⁶⁰⁰或KRAS Gly12Cys，其他仍未得到满足。 VS-6766:RAS/RAF/MEK/ERK途径的拦路虎 VS-6766（CH5126766）是一种RAF/MEK抑制剂，可通过形成稳定的RAF–MEK复合物来防止其被RAF磷酸化。在临床前试验中，VS-6766和Defactinib联用可更全面地抑制RAS和RAF突变肿瘤细胞。 CH5126766的首次人体研究2期推荐剂量为每周连续给药四天，每天2.7 mg，四周为一个周期，尽管具有一定的临床疗效但不良反应较大。药代动力学模拟每周两次（星期一和星期四或星期二和星期五）或每周三次（星期一，星期三和星期五）可降低毒副作用又不降低抗肿瘤活性。柳叶刀发表得到第一项评估RAF-MEK抑制剂间歇给药方案对RAS-RAF-MEK途径突变的实体瘤或多发性骨髓瘤患者的临床活性。 这是一项单中心，开放标签的1期剂量递增和剂量扩展的篮子试验，研究共纳入58例18岁及以上的RAS–RAF–MEK途径突变的、晚期或转移性实体瘤或多发性骨髓瘤患者。包括51例实体瘤患者和7例多发性骨髓瘤患者。 剂量递增阶段和剂量扩展阶段分别纳入29例患者。 剂量递增阶段：患者每周两次接受口服4.0 mg CH5126766(周一和周四，或周二和周五)或每周3次4.0毫克（周一，周三和周五），7名患者接受4.0 mgCH5126766每周三次，7例患者每周3次3.2 mg CH5126766，8位患者每周两次4.0 mg，7名患者每周两次4.0毫克。如果发生两种或两种以上的剂量限制性毒性,需要重新再6例患者中探索单次剂量3.2 mg的作用。 剂量扩展阶段，实体肿瘤采用推荐的每周两次接受口服4.0 mg CH5126766。多发性骨髓瘤患者每周两次接受口服4.0 mg CH5126766，持续3周，然后停药1周。 剂量递增队列一名非小细胞肺癌患者未接受研究药物，被排除在分析之外，28名患者中有3名（11％）发生了毒性反应。每周三次4.0 mg剂量组一名患者发生短暂性双侧视网膜色素上皮脱离（RPED），并且在用药一次后16小时内发生3级视力模糊，治疗中断24小时之后未复发，采用每周两次2.4毫克重新治疗。 每周三次3.2 mg 剂量组有两名患者出现剂量限制性毒性。一名患者在第三周出现了3级皮疹，一名患者并发3级肌酐磷酸激酶升高。每周两次在4.0 mg CH5126766的时间表中未观察到剂量限制性毒性，将该剂量确定为推荐的2期剂量。 剂量扩展阶段：22例实体瘤患者给药为每周两次4.0mg，7例所发行骨髓瘤患者给药方式为每周两次4.0mg，给药三周停一周。 主要研究终点是确定推荐第2阶段剂量，确定其安全性和毒性；次要研究终点是客观缓解率。数据截止日期为2019年4月15日。 ORR27% KRAS G12V/ G12A有效 在第1部分的剂量递增阶段中，接受研究药物的28位患者中有24位（86％）可评估其反应。一名（4％）HRAS Gly13Arg突变的脑转移浆细胞癌患者接受推荐的第2阶段剂量，由于毒性导致治疗剂量中断，数据截止时，患者已经获得持续66周的PR。目前患者仍在接受治疗。 剂量扩展队列中29例携带不同RAS或RAF突变患者中，有26例（90％）可评估疗效，这些患者均无可能对KRAS Gly12Cys抑制剂产生应答的KRAS Gly12Cys突变。总体上，扩展研究中26名患者中有7名（27％[95％CI 11.6–47.8]）达到PR。20例实体瘤患者中有6例（30％[11.9–54.3]）达到PR。10名NSCLC患者中有3名（30％[6.7–65.2]）达到PR。 并且患者反映持续时间都在6个月以上。 值得注意的是，其中一名患者有KRAS Gly12Val突变，一名患者患有KRAS Gly12Arg突变。目前临床上的靶向KRAS的药物主要针对KRAS Gly12Cys突变，对其他类型突变有效的药物寥寥无几。 妇瘤ORR60% 大肠癌、黑色素瘤或无效 在剂量递增研究中的5名妇科恶性肿瘤患者中，有3名（60％）达到PR。在这三例患者中，有一名KRAS Gly12Asp突变的浆液性卵巢癌患者，一名BRAFV⁶⁰⁰E突变的浆液性卵巢癌，另一名为KRAS Gly12Val突变型子宫内膜腺癌。三名患者均为铂耐药患者。剩下的两名没有客观反应的妇科恶性肿瘤患者为KRAS Gly12Asp突变的透明细胞卵巢癌和KRAS Gly12Val突变的子宫肉瘤。两名患有低度浆液性卵巢癌患者对MEK抑制剂都有持久的反应，后来又进展了。大肠癌或黑色素瘤患者均无客观反应。在所有具有客观反应的实体瘤患者中，全部六名患者在治疗两个周期后进行第一次再分期扫描时观察到肿瘤缩小，在2-4个周期后确认部分缓解。这些患者中有5例的客观反应时间超过6个月。 在RAS / RAF突变的多发性骨髓瘤的7例患者中，有6例可评估。多发性骨髓瘤患者接受了严格的预处理，其中两名患者进行了自体干细胞移植。 6名患者中有1名（16％（7％[95％CI 0.4–64.1]）部分缓解，持续30周的无进展。接受过五线先前治疗的第二例患者在疾病稳定72周后仍继续接受治疗。 每周两次4.0mg 安全性更好 在2013年6月5日至2019年1月10日之间，共有58位患者，包括51例实体瘤患者和7例多发性骨髓瘤患者。在可评估安全性的57名患者中（在剂量递增阶段28名，剂量扩展阶段29名），最常见的与治疗相关的不良事件（即发生于≥30％的患者中）是皮肤毒性（50 [88％]），肌酐磷酸激酶升高（42 [74％]），视力障碍（25 [44％]），腹泻（23 [40％]），疲劳（21 [37％]）和外周水肿（18 [32％]）。与治疗相关的最常见的3-4级不良事件（发生在≥5％的患者中）是皮疹（11 [19％]），肌酐磷酸激酶升高（6[11％]），低白蛋白血症（6[11％]和疲劳（4[7％]）。57例患者中有5例（9％）患有严重的与治疗相关的不良事件：1例（2％）RPED，2例（4％）肌酐磷酸激酶升高，1例（2％）皮疹，1例（2％）支气管感染。 接受每周两次4.0 mg 治疗的37例患者中，有16例（43％）患有3级或更严重的治疗相关不良事件。57例患者中有22例（39％）发生率剂量减少。每周3次的4.0 mg队列中的4名患者，每周3次的3.2 mg 3例，毒性指导剂量中断4例，剂量扩展的队列11例。57名患者中有3名（5％）因不良事件而中止治疗；一名（2％）患者因3级皮疹和肌酐磷酸激酶升高而停止治疗，而两名（4％）患者因3级皮疹而停止治疗。这三名患者均为每周两次3.2 mg 剂量组。开始治疗的57位患者中有8位（14％）因疾病进展而死亡。没有与治疗相关死亡。 总 结 总之，这是首个显示出RAF–MEK双抑制剂对RAS–RAF–MEK途径突变的实体瘤或多发性骨髓瘤具有抗肿瘤活性的临床试验。 根据临床医生的评估，CH5126766在推荐的阶段2剂量为每周两次4.0 mg，耐受性良好。RPED和视力障碍与已报道的MEK抑制剂的不良反应一致。在接受CH5126766治疗超过6个月的6例患者中，没有长期的治疗相关不良反应。如果发生眼部不良事件，需要进行更长的随访。 此外，CH5126766在不同类型的癌症中具有客观反应率令人鼓舞，特别是在NSCLC，低度浆液性卵巢癌，子宫内膜腺癌，和多发性骨髓瘤的患者中。这些肿瘤RAS和RAF突变类型多样，包括KRAS GLy12Asp，KRAS Gly12Val，KRAS Gly12Arg，BRAFV⁶⁰⁰E和HRAS Gly12Arg。几十年来，人们一直认为KRAS在治疗上很难靶向，并且仍然没有针对大多数RAS突变癌症的有效靶向治疗。在KRAS突变的情况下，已经进行了多种研究将MEK抑制剂与其他致癌途径（例如PI3K–AKT–mTOR信号转导）的抑制剂组合使用，但高毒性和低抗肿瘤活性并没有大范围在临床应用，本研究中一例具有KRAS Gly12Val突变，一例KRAS Gly12Arg突变的患者均显示出很好的临床疗效，表明CH5126766在治疗KRAS方面具有很好的潜力。 在一半以上的多发性骨髓瘤患者中可检测到KRAS，NRAS和BRAF突变（尽管这些突变导致通路激活的比例尚不清楚），并且这些突变在复发或难治性患者中更常见。因此，RAS–RAF–MEK途径是一种相关的治疗方法。 在多发性骨髓瘤患者亚组中，我们观察到一名患者出现持久的PR，另一名患者出现持久的SD。据了解，该研究也是第一个评估RAF-MEK双抑制剂对RAS / RAF突变多发性骨髓瘤作用的前瞻性研究。 MEK抑制剂联合治疗目前已获批用于治疗BRAFV⁶⁰⁰E突变的黑色素瘤和BRAFV⁶⁰⁰E突变的结直肠癌。这些药物均以连续给药方案给药，但很少有药物在间歇给药方案中表现出单药活性。间歇给药的CH5126766已显示早期的临床活性。CH5126766间歇给药既可以作为RAS / RAF突变型肿瘤的单一药物（例如KRAS突变型NSCLC（NCT03681483）），也可以与小分子抑制剂（例如FAK抑制剂）组合使用 在KRAS突变型实体瘤中使用，如联合defactinib（NCT03875820）或mTOR抑制剂依维莫司（NCT02407509）。 参考文献●● DOI：https ：//doi.org/10.1016/S1470-2045（20）30464-2  声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归国际肝胆资讯所有，任何个人或机构转载需获得国际肝胆资讯授权，在授权范围内使用，并标注来源“国际肝胆资讯”。 文章转载、媒体合作请联系小编：p88128812 |
|
|
