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研究发现MET基因14外显子跳跃缺失（METexon14-skipping）多发生于非小细胞肺癌，并以其中的肺肉瘤样癌和腺癌更多见，在肺腺癌中的发生率约3~4%，在肺肉瘤样癌中的发生率可高达22%。 从2014年7月TCGA发现肺腺癌METexon14-skipping到现在，在1年半时间就METexon14-skipping发表的的研究已超过10项，MET抑制剂显示了极好的近期疗效，从而引起人们的极大兴趣和研究热情。MET突变可能有望成为其靶向治疗的潜在靶点。 一、MET 14外显子剪接区域突变研究概况 2014年7月：美国癌症基因研究组（TheCancer Genome Atlas，TCGA）通过对mRNA和DNA高通量测序结果及序列比对分析，发现约4%（10/230）肺腺癌存在MET14外显子剪接位点突变，导致MET第14外显子在mRNA水平出现部分或完全跳跃缺失(exon14-skipping)。【Nature 2014;511:543-50.】 2015年5月：在同一期杂志中发表了两篇报道：（1）Paik et al在178例VI期肺腺癌中发现8例METexon14缺失（发生率约4%），4例患者接受克唑替尼或卡博替尼，1获得1例CR和3例PR。（2）Frampton etal.在38028例肿瘤中发现了224例（发生率约0.6%），其中发生率较高的癌症依次为肺腺癌（3%），其他肺肿瘤（2.3%），脑胶质瘤（0.4%）及原发灶不明癌（0.4%）。【Cancer Discovery 2015;5】 2015年7月：刘学文，Jia Y,Stoopler MB, et al通过高通量测序及针对MET基因进行双向测序，在36例肺肉瘤样癌中发现了8例（发生率约22%）METexon14缺失。同时报道了1例肺肉瘤样癌接受克唑替尼治疗肿瘤退缩约80%。这8例MET exon14突变患者的特征：不存在EGFR、KRAS、BRAF、ALK突变（互斥）。其中1例合并有PIK3CA突变。8例MET突变中7例的肿瘤组织存在腺泡样腺癌成分。【J Clin Oncol. 2015 Jul 27】 上图：克唑替尼治疗前，多发脏器转移，肝脏巨大肿块；下图：克唑替尼治疗2月后，各脏器转移病灶明显缓解 2016年1月：Award et al报道在933例非鳞NSCLC中，发现28例MET 14缺失（28/933，约3.0%）。总结MET 14跳跃突变患者特点：（1）年龄（中位年龄72.5）大于EGFR突变（中位年龄61）和KRAS突变（中位年龄65）患者；（2）与I-III期相比， IV期肿瘤多伴有MET 扩增和MET蛋白高表达。【 J Clin Oncol. 2016 Jan 4】 二、关于MET扩增 MET基因自发现至今已有20余年，近些年来人们对肿瘤固有的MET异常产生了极大兴趣，MET活化形式多样，包括MET基因扩增、MET 蛋白过表达和MET基因突变，目前还没弄清哪一种才是代表MET活化的最佳标志物。 以MET高表达作为筛选NSCLC的标志物，基于MET单抗onartuzumab的III期（phaseIII METLung trial）和基于小分子抑制剂Tivantinib的II期(ARQ197-209)临床试验均以失败告终。 MET扩增被证实为约5%的NSCLC患者第一代或第二代EGFR-TKIS耐药的原因。2014年TCGA关于肺腺癌的基因组学研究发现MET扩增是约2.2%肺腺癌的关键驱动基因。2014年ASCO年会上报告了克唑替尼（MET/ALK/ROS1靶向抑制剂）的I期临床试验结果，约33%(4/12)患者获得PR（abstract 8001）。 三、关于MET 14外显子突变 MET exon14编码的近膜结构域是MET的关键负性调控区，包含一半胱天冬酶裂解序列（ESVD1002）和一个E3泛素连接酶c-CBL酪氨酸结合位点(Y1003)，参与MET蛋白的泛素化和降解(图1)。近膜结构域的缺失可使MET蛋白泛素化障碍，MET降解率减低，从而增加MET的稳定性和引起下游信号的持续激活。导致METexon14在转录水平跳跃缺失的原因主要是METexon14剪接区域的点突变或缺失突变，还有极少数是Y1003*点突变。 图1. MET基因近膜结构域（exon14）示意图(Ma，et al, Cancer Dis. 2015)
四、MET 14 skipping对MET抑制剂的极好治疗反应 从现已发表的文章中，总结出11例发生MET 14 跳跃突变并接受MET抑制剂的NSCLC患者，年龄在61-90岁，中位年龄76岁。男5，女6，抽烟8人，不抽烟3人。其中腺癌7例，肉瘤样癌2例，鳞癌和大细胞癌各1例。 在这11例患者中，1例获CR，10例获PR，有效率达到了100%。MET-IHC 5中，2 （1例）~ 3 （4例），在做MET扩增检测5例中，3例扩增，2例正常。
消息来源：Park, et al, Cancer Dis 2015; Jenkins, et al, Clinical Lung Cancer,2015; Waqar, et al, J Thorac Oncol, 2015; Frampton, et al, Cancer Dis. 2015;Liu, et al. J Clin Oncol, 2015; Lee, et al. J Thorac Oncol. 2015】 |
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