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“如果科学家能够研发出不需要靶点的特效药就好了。”——来自一位觅友的留言。靶向药的好，好得让人“嫉妒”。 随着精准治疗概念的提出和发展，个体化的靶向治疗深入人心。有什么驱动基因，就用什么靶向药。比如大家熟知的EGFR、ALK、ROS1等驱动基因，针对这些驱动基因的靶向药物均已获批上市。 
然而，没有这些驱动基因，并不意味着就无缘靶向治疗。很多肺癌患者还存在一些罕见的基因突变，这些驱动基因不易检测，且长期以来没有针对性的靶向药物可用。 这一状况在近期有了很大的改变。肺癌治疗领域不断有好消息传来，尤其是针对罕见基因突变的药物研究上有很多突破性进展，跟着科普君来一起看看吧！ 2020年5月8日，美国FDA批准礼来制药子公司Loxo Oncology的口服RET抑制剂Selpercatinib（LOXO-292，商品名Retevmo）上市，用于治疗治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、髓样甲状腺癌（MTC）和甲状腺癌这三种癌症。RET激酶的基因组改变，包括融合和激活点突变，导致过度活跃的RET信号传导和不受控制的细胞生长。在中国肺癌患者中，RET基因融合突变率较低，仅为1%~2%。但是由于中国的肺癌患病群体基数较大，因而有RET基因融合突变的患者在临床中并不少见。近年来，中国肺癌的发病率逐年增高，且发病年龄呈年轻化趋势。其中不乏部分年轻、不吸烟的肺腺癌患者，这部分患者在检查中常常发现RET基因的融合突变。长期以来，市面上都缺乏特异性的RET靶向药。携带RET突变的患者还是主要靠化疗或者多靶点的靶向药，不仅疗效欠佳，而且副作用较大。Retevmo是第一个被批准专门用于治疗携带RET基因变异的癌症患者的精准疗法。我们来看研究数据，在105例既往接受过铂类药物化疗的RET融合阳性NSCLC成人患者中，- 在获得缓解的患者中，81%的患者缓解持续时间至少为6个月。
这一试验还对39例初治RET融合阳性NSCLC患者进行了疗效评价：- 对于58%获得缓解的患者的缓解持续时间至少为6个月。
间质表皮转化因子 (Met基因)是受体酪氨酸激酶的一种，当Met基因出现异常，就会持续激活相关信号通路，使癌细胞不断增殖和转移。Met基因异常的形式多种多样，包括选择性体细胞突变，如Exon14跳跃突变，MET基因扩增和MET蛋白过表达等。Met外显子14突变多发生于非小细胞肺癌，其中在肺腺癌中发生率约为3％，在肺鳞癌中的发生率略高于2％，虽然Met外显子14原发突变在NSCLC的发生率不高，但在合并其他驱动基因的融合突变中，高达15-21%。因此Met基因突变是导致许多肿瘤药物耐药的原因。此外在肺肉瘤癌中则Met外显子14突变高达32%。 2020年5月7日，美国FDA加速批准诺华制药的小分子MET抑制剂Capmatinib（卡马替尼，前身为INC280，商品名Tabrecta）上市，用于治疗携带MET基因外显子14跳跃突变的晚期NSCLC。
在GEOMETRY mono-1 II期试验中，未接受过治疗的患者（n = 28）和以前的Met外显子14突变人群（n = 97）中，确认的总体缓解率为68％和41％。- 初次治疗的患者（19位有反应者）的中位反应持续时间为12.6个月；
- 以前治疗的患者（28位响应者）中位反应持续时间为9.7个月。
而在早前，3月25日，默克宣布日本厚生劳动省批准其Tepmetko (Tepotinib) 上市，用于治疗不可切除、Met外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是全球首个获批上市的口服Met抑制剂。用于治疗Met外显子14突变的Capmatinib和Tepmetko 已经在国外相继获批上市，中国自主研发的MET抑制剂沃利替尼也在近日传来好消息，在即将到来的2020年ASCO年会上，沃利替尼将公布其最新研究结果，沃利替尼也有望成为第一个在中国大陆上市的MET靶向药。越来越多的证据表明，成纤维母细胞生长因子受体（FGFR）的信号通路在肿瘤生长的过程中发挥了巨大作用。FGFR的基因异常扩增及各组突变多见于肺鳞癌、子宫癌、胆管癌和膀胱癌。虽然它不如EGFR驱动基因一样被患者熟知，但却一直是多癌种的研究热门。随着胆管癌首个靶向药Pemigatinib的获批上市，FGFR靶点进一步走入大众的视野。在非小细胞肺癌的病理分型中，肺鳞癌属于小众的病理分型，但由于其独特的病理特征、患者多为高龄、发病隐匿、发现时常属晚期、常伴有心肺合并症、缺乏有效的靶向治疗药物等因素，相对于非鳞非小细胞肺癌，肺鳞癌患者的治疗面临着更大的挑战。FGFR基因靶点的发现，为肺鳞癌患者带来靶向治疗的希望。目前，针对肺鳞癌FGFR基因靶向药物正在研究中，主要分为“泛FGFR抑制剂”，能抑制多个FGFR家族蛋白，和“FGFR4抑制剂”，能选择性抑制FGFR4。- AZD4547是一类选择性FGFR1-3抑制剂，在动物实验表现出较强的肿瘤抑制作用，在体内及体外实验中，均显示出对FGFR1扩增的肺鳞癌患者的抑制作用。
- JNJ-42756493是一类针对FGFR1-4的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在肺、肝及肾脏组织细胞系中可以靶向抑制FGFR1-4信号通路，并取得初步的疗效。
HER2在NSCLC中的异常表现为扩增、过表达和突变3种形式。HER2扩增和HER2过表达大约分别占20%和6% ～ 35%，HER2突变占1% ～ 2%。一直以来，针对治疗肺癌HER2突变的药物均未获批，最新的临床进展是TDM-1在NCCN非小细胞肺癌指南2020年第3版中被推荐用于治疗HER2突变NSCLC，证据级别为2A。TDM-1（Trastuzumab-Emtansin，曲妥珠单抗—美坦新偶联物）是罗氏制药的一种靶向HER2 抗体药物偶联物（ADC），在2013年上半年被美国FDA批准上市，商品名为Kadcyla，作为单药用于既往曲妥珠单抗和紫杉醇单药或联合治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。后于2019年5月批准用于在接受含紫衫类+曲妥珠单抗方案的新辅助治疗后仍有病灶残留的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。2017年一项Basket研究报道了采用T-DM1治疗HER2突变的非小细胞肺癌试验的研究结果，试验中患者的客观缓解率（ORR）为44%，无进展生存期（PFS）为4个月，不良反应也在可控制的范围。为进一步了解T-DM1治疗HER2 过表达非小细胞肺癌的安全性和有效性，研究人员又进行了一 项Ⅱ期的临床研究，共纳入49名患者。- HER2突变扩增的患者有效率为20%， 总生存时间可达12.2个月。
基于以上的数据，我们可以看到， T-DM1在HER2高表达晚期非小细胞肺癌患者中显示出治疗活性。 随着基因检测技术的更新和发展，研究人员发现了更多潜在的突变基因的药物靶点，为明确患者的分子分型和治疗提供了帮助。尤其是近年来针对罕见基因突变的关注，多种抗肿瘤药物相继获批上市，为这部分肺癌患者带来的治疗的新选择。未来，罕见基因的检测或将成为治疗选择前的常态，越来越多的新药上市也将为更多患者带来治疗希望，让罕见基因不罕见。责任编辑：觅健科普君[1]杨科,李峻岭.RET基因融合突变的非小细胞肺癌的治疗进展[J].癌症进展,2019,17(23):2749-2753. [2]董明,李彤,陈军.FGFR作为肺鳞癌潜在治疗靶点的研究进展[J].中国肺癌杂志,2018,21(02):116-120. [3]罗佳伟,吴凤英,周彩存.罕见驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗进展盘点[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2019,5(02):29-33.
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