肺癌八基因耐药后的应对策略

丁丁医学网 2018-10-19

尽管我们有众多的靶向药物和免疫药物，但晚期肺癌仍是一个难以根治的疾病，因为我们无法跨越耐药这个难关。至少在目前，我们没有办法完全避免耐药，但应对方案我们要有。

针对肺癌的八大耐药基因，我们给病友们整理出了相应的治疗选择。

（一）EGFR突变

第一代EGFR抑制剂耐药后处理：1. 若检测发现T790M耐药突变（60%），可以使用三代靶向药物奧希替尼（泰瑞沙）；2. 若是旁路激活（20%），比如c-MET 扩增，可以联合克唑替尼治疗；3. 发生表型改变时，比如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞癌会向间叶细胞癌转化。针对这种情况，就需要联合小细胞肺癌的化疗方案进行相应的治疗；4. EGFR驱动基因的下游信号通路激活时，要根据具体判断，如果没有任何靶向药物可以选用，那么就要考虑化疗了。

第三代EGFR抑制剂耐药处理：如下图所示。

（注：如果EGFR基因C797S和T790M位于不同等位的基因上，就是反式突变；位于相同等位基因上，则是顺式突变。）

（二）ALK基因融合突变 

常见五种ALK抑制剂包括：第一代ALK抑制剂克唑替尼，第二代ALK抑制剂色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼，以及第三代ALK抑制剂劳拉替尼。对于克唑替尼耐药，后续治疗可以考虑二代ALK抑制剂艾乐替尼、色瑞替尼或布加替尼。另外，第一代第二代耐药后都可以选择ALK阳性第三代靶向药物劳拉替尼，该药物特别适合对其他ALK耐药的晚期非小细胞肺癌患者。

（三）ROS1融合基因突变

针对ROS1阳性一线靶向药克唑替尼的耐药的相关处理方案如下图。

（四）MET基因突变 

目前针对MET基因异常已有多种靶向治疗药物。另外，MET基因的异常也往往成为其他靶向治疗耐药的原因，如EGFR靶向治疗耐药的换这种会发现MET基因突变，而解决这种情况的理想对策就是进行EGFR靶向药和MET靶向药的联合治疗。

（五）HER2基因突变 

HER2突变是肺癌的常见驱动突变基因之一，在2%的肺癌中可以检测出。目前NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。另外还有阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼、波奇替尼等靶向药。而关于HER2靶药耐药尚缺乏足够有效临床证据。

（六）BRAF基因突变

非小细胞肺癌中BRAF突变率为1%-3%，目前针对BRAF突变的靶向药有达拉菲尼、威罗菲尼。尚未发现足够BRAF靶药耐药的有效临床证据。

（七）RET基因突变

约1%-2%的非小细胞肺癌患者会发生RET基因融合突变，NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的非小细胞肺癌患者。另外，RET基因融合突变还是NSCLC患者EGFR抑制剂的耐药原因之一，而关于RET导致的EGFR靶药耐药的治疗策略与MET突变导致的耐药类似。

（八）KRAS基因突变 

KRAS突变在肺癌里非常常见，肺腺癌患者中KRAS突变的比例约为25%，肺鳞癌患者中KRAS基因突变的比例为5%。但目前并没有治疗KRAS基因突变的靶向药物，各大公司的研究重点也都集中在KRAS突变的下游通路上，如MEK，CDK4/6以及免疫治疗。

来源：病理柳叶刀