骨质疏松是一种老年常见疾病,是以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征的全身性骨骼疾病,并伴有骨脆性增加,其临床表现为多骨骼疼痛和骨折。骨质疏松已成为当今全球仅次于心血管疾病、受害人群最多、最具危害性且尚未能治愈的慢性疾病。随着老龄化社会的到来,中国已进入骨质疏松高发期,而年轻患者也在逐年递增,骨质疏松患者日趋年轻化,这与年轻人生活不规律、缺乏运动等有很大关系。世界卫生组织估计,全球患者可达到 2 1 促进骨形成药 1.1 氟化物 氟是维持骨生长的所必需的微量元素之一。氟化物对骨骼呈双重作用,低浓度时可刺激成骨细胞增生,抑制成骨细胞氟敏感磷酸酪氨酸磷酸脂合成酶,刺激有丝分裂蛋白激酶有丝分裂,提高成骨细胞的数量与活性,最终促进骨的形成,同时降低骨折率,而四肢骨的骨密质并不增多,甚至有所减少,这可能与用氟化物治疗后,全身骨量的重新分布有一定的关系;高浓度时对成骨细胞有毒性作用,减弱骨矿化。但截止目前医学界对氟化物的作用机制还存在一定的争议。该类主要代表药是雌三醇。 1.2 甲状旁腺激素及类化合物 甲状旁腺激素主要与成骨细胞上的特异性受体结合,通过环磷酸腺苷系统刺激成骨细胞分化和骨矿化,抑制成骨细胞的凋亡,延长成骨细胞的生命周期,促进骨形成,减少骨吸收,增加骨强度。该类代表药物为特立帕肽。Kung 1.3 维生素 D 1.4 生长因子 骨组织具有一套自我更新机制,即骨转换机制,从而保持骨组织在生物力学和代谢两方面的稳定性。在骨转换过程中,全身许多内分泌因子和局部细胞因子都参与该过程的调控。近几年来,由于基因敲除和转基因技术在骨细胞生物学研究中的应用,人们对骨转换调控的分子机制有了更深入的认识。相关细胞因子的缺乏会影响整个骨转换过程。转化生长因子(TGF)-β、骨形成蛋白(BMP)、胰岛素样生长因子(IGF)等对骨质疏松的治疗和预防上已被证明有确切的作用,但对于骨折愈合的作用并不相同。在骨诱导骨再生和促进骨折愈合上,目前效果比较确定的有合成型人骨 BMP-2 1.5 他汀类药物 他汀类药物除了有降脂作用外,近来发现还有助于骨的重建。通过降低对骨吸收及骨形成均有影响的甲羟戊酸的产生,同时抑制骨髓基质干细胞的脂肪细胞分化,而向成骨细胞分化,以刺激骨的形成。如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀和阿伐他汀等。 1.6 前列腺素 E2 该类药物是一类具有广泛生理活性的不饱和脂肪酸,是强烈的骨合成药,通过刺激骨细胞分化、增殖而促进骨合成,提高骨量。对松质骨、皮质骨、不同骨质疏松模型及骨组织都有作用。 1.7 雄激素 雄激素有促进骨细胞增生,加速骨蛋白质合成和矿、增加骨小梁的体积和骨量的作用。这类药物适用于因衰老、运动减少、服用糖皮质激素导致的骨质疏松症,但性腺功能正常的骨质疏松患者不宜用雄激素。 1.8 锶盐 锶盐可保持骨更新的速度,在保持骨形成的同时减少骨吸收,改善骨骼的机械强度,但不影响骨骼的矿化且不改变骨的结构。所以锶盐是一种对骨代谢具有双向调节作用的药物。代表药物是雷尼酸锶,该药是一种可以同时抑制骨吸收和促进骨形成的药物,能使绝经后骨质疏松症所致的椎体骨折减少 40%。 2 抑制骨吸收药 2.1 雌激素类 骨质疏松与雌激素水平密切相关。雌激素可提高骨量,有效调节过快的骨转换率,降低骨质丢失,改善骨密度,增强骨组织的载荷功能。除了调节月经周期之外,雌激素还能够保持骨钙含量,维持骨质。低水平雌激素是妇女绝经后发生骨质疏松的主要原因。绝经通常发生在 50 2.2 降钙素 降钙素是一种由甲状腺 C 2.3 双膦酸盐类 膦酸盐是一种稳定的焦膦酸盐类似物,可促进成骨细胞分泌骨保护素,并抑制破骨细胞聚集,影响破骨细胞的形成和活化,从而抑制骨吸收。目前是国际上防治骨质疏松、控制恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症、骨痛和变形性骨炎的首选药物。迄今为止,临床应用二膦酸盐类药物已有 3 3 骨营养药 3.1 钙剂 钙是人体骨骼组成的主要元素,与骨骼的生长发育密切相关。钙剂是骨质疏松预防和治疗最基本的选择。如碳酸钙、枸橼酸钙、葡萄糖醛酸钙、活性钙、乳酸钙和葡萄酸钙等。 3.2 蛋白质 蛋白质是细胞活动的基础,参与人体组织的构成和修补,其中包括骨组织的结构与营养。蛋白质缺乏可导致骨基质蛋白合成不足,导致骨质疏松症的发生。因此,日常膳食中应注意蛋白质的补充,从肉、鱼虾、乳类及大豆制品中可获得所必需的蛋白质营养。饮食应合理搭配,取长补短,才能起到互补作用。 3.3 维生素 维生素 C 4 其他 4.1 中药 由于中药具有整体调治、疗效好、毒副作用小等优点,如何利用中药现代化技术从传统中药里寻找新的高效低毒的骨质疏松治疗药物已成为目前骨质疏松症药物研发的重要方向。自从首个防治骨质疏松症的中药制剂骨疏康颗粒问世以来,已经有多种中药复方制剂在临床应用。该类中药主要通过抑制破骨细胞活性,抑制骨吸收实现对抗骨质疏松的作用,促骨形成的药物比较少。常用的中药主要有淫羊藿、熟地、杜仲、黄芪、补骨脂、当归、骨碎补、龟甲、山药、丹参、茯苓、菟丝子、鹿角胶、山茱萸、肉苁蓉、枸杞子等。动物实验及临床实验均显示复方药物优于单味药物对骨骼的作用。该结论与治疗骨质疏松症的药物应具有抗骨吸收和促骨形成双向作用的理论具有一致性,也符合现阶段联合用药治疗方案的理念。因此,从传统中药中通过药理实验(包括高通量筛选)筛选治疗骨质疏松的有效成分,具有巨大的开发潜力。 4.2 狄诺塞麦(denosumab) 狄诺塞麦是一种人源化的 RANKL 原发性骨质疏松症是遗传和环境因素共同参与的多因子复杂疾病,目前已经成为多发病和常见病,严重影响老年人健康和生活质量。国内外学者近年对原发性骨质疏松症遗传机制开展了大量的研究,但是其相关基因和致病基因尚未明确,这也是复杂性疾病普遍存在的难题。尽管骨质疏松药物研发已取得了重要的进展,但目前还未出现安全、有效的根治该疾病的药物。尽快升级治疗药物与优化治疗方案是临床亟待解决的难题,也是骨质疏松症治疗研究的新方向。 |
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