赵燕：心力衰竭合并肺动脉高压的诊治

肺动脉高压（Pulmonary hypertension，PH）是临床中常见的疾病，多由肺血管疾病、肺部或左心疾病、肺栓塞等引起。在各种肺动脉高压的病因中，又以左心功能衰竭（left ventricular heart failure）相关的肺动脉高压最为常见。左心疾病所致的肺动脉高压（Pulmonary hypertension due to left heart disease，PH-LHD）约占所有肺动脉高压患者的65％～80％^[1]。另一方面，左心功能衰竭患者出现肺动脉高压和右心功能不全，对疾病的进展、预后及死亡率有着重要的影响。因此，心力衰竭合并肺动脉高压应引起心血管医师的足够重视。心力衰竭合并肺动脉高压时存在何种心肺相互作用的病理生理机制，肺动脉高压与心力衰竭合并肺动脉高压如何鉴别，肺动脉高压的特异性治疗药物是否适用于心力衰竭合并肺动脉高压，带着这些思考我们在下文中对心力衰竭合并肺动脉高压的诊治作一初步的探讨。

一、左心疾病所致的肺动脉高压的

定义及其病理生理机制

在2015欧洲心脏病学会（ESC）及欧洲呼吸学会（ERS）发布的肺动脉高压诊断与治疗指南中^[2]，将动脉高压分为五大类：动脉性肺动脉高压（PAH）（1组）；左心疾病所致的肺动脉高压（PH-LHD）（2组）；肺部疾病和（或）缺氧所致的肺动脉高压（3组）；慢性血栓栓塞性肺动脉高压和其他肺动脉栓塞性疾病（4组）；原因未明和（或）多因素所致肺动脉高压（5组）。其中PH-LHD又包括：左室收缩功能障碍、左室舒张功能障碍、心脏瓣膜疾病、先天性／获得性左室流入道／流出道阻塞和先天性心肌病、先天性／获得性肺静脉狭窄五个类型，其中前三种最为多见。

PH-LHD血流动力学定义：静息时肺动脉平均压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）升高≥25 mm Hg且肺动脉楔压（pulmonary arterial wedge pressure，PAWP）升高＞15 mm Hg。它区别于其他类型PH的最主要特点为以PAWP为代表的左心充盈压升高，属于毛细血管后PH。根据是否伴有舒张压力阶差（diastolic pressure gradient，DPG）（DPG=diastolic PAP-PAWP）和肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）的升高，PH-LHD 可进一步分为单纯毛细血管后性PH（isolated post-capillary PH，Ipc-PH）和混合性PH（combined post-and pre-capillary PH，Cpc-PH）^[3]。Ipc-PH又称为被动性PH，约占PH-LHD的55％^[4]，表现为mPAP和PAWP升高同时DPG＜7 mm Hg和／或PVR≤3 WU，提示PH是由下游左心压力升高的被动传导所致，肺血管结构和功能基本正常。Cpc-PH又称为反应性PH，表现为mPAP和PAWP升高同时DPG≥7 mm Hg和／或PVR＞3 WU，提示除外压力的传导，肺血管结构和功能本身也已经发生改变。

心力衰竭合并肺动脉高压时，左心功能障碍导致左心充盈压升高，进一步导致肺静脉压力升高、肺淤血、肺循环阻力增加，随着病程的进展和压力的传导，肺动脉发生血管内皮功能障碍，出现反应性的血管收缩，神经内分泌的激活导致肺小动脉重构、炎症细胞激活、NO减少、内皮素分泌增加、钠尿肽的舒张血管作用降低，进一步导致肺血管重构的发生，肺动脉高压形成，最终导致右心室的后负荷增加以及右心功能衰竭。

二、心力衰竭合并肺动脉高压的诊断

左心衰竭合并肺动脉高压的患者，可以根据患者的危险因素、基础心脏疾病、临床表现，以及由非侵入性到侵入性的辅助检查方法，逐步明确诊断，与毛细血管前性肺动脉高压（PAH）进行鉴别^[2]。

对于怀疑肺动脉高压的患者，诊断流程如图1所示，推荐优先使用非侵入性评估明确诊断。其中基础评估包括：临床表现、心电图（ECG）、超声心动图（ECHO）、胸片（Chest X-ray）、肺功能（PFT/DLCO）、生物标志物（Bio-markers），进一步评估包括：心肺运动试验（CPET）、高分辨率CT（HR-CT）、通气／灌注扫描（V/Q Scan）。

如患者有老年、高血压、2型糖尿病、冠心病、体重指数（BMI）＞30等危险因素，或有肺水肿、端坐呼吸的临床表现；心电图改变提示左室肥厚、电轴左偏、房颤；超声心动图提示左房扩大、左室肥厚、左室收缩／舒张功能不全征象、瓣膜病；胸片提示肺充血、KerleyB线、胸腔积液、左心扩大；心肺运动试验P_ETCO₂在无氧阈中正常或轻度降低，运动时不降低，VE/VCO₂在运动时不增加；以上均支持心力衰竭合并PH。

如为年轻患者，有PH家族史，有结缔组织病、先心病、严重肝病、门脉高压、HIV病史，有PAH特异性的俯身呼吸困难症状；心电图改变提示右室肥厚、电轴右偏、右室劳损；超声心动图无左心疾病征象、PASP升高、右室＞左室、右室肥厚或右室功能不全、右室流出道切迹、左房小、下腔静脉扩张；胸片提示右心腔扩大、肺动脉增宽；肺功能提示正常／轻度阻塞性通气障碍、正常或中度弥散障碍、低pCO₂（≤36 mm Hg）；心肺运动试验P_ETCO₂在无氧阈中较低，且在运动时降低更显著，VE/VCO₂较高，且在运动时增加更显著；以上均支持PAH（见图2）。高分辨CT以及肺通气／灌注扫描主要用于排外肺部疾病及慢性血栓栓塞性肺动脉高压。

经过非侵入性评估后，将患者疑诊为四类：其他类型的肺动脉高压（3组～5组）、PAH、严重PH合并左心功能衰竭、轻度PH合并左心功能衰竭。轻度PH合并左心功能衰竭的患者无需进一步检查，直接按左心功能衰竭治疗。PAH和严重PH合并左心功能衰竭需进一步行右心导管检查（Rightheart catheterization, RCH）。通过右心导管检查首先确定有无PH存在（mPAP≥25 mm Hg），进一步行相关血流动力学参数的测量，如sPAP、mPAP、dPAP、RVP、CO等，以及测量PAWP和左室舒张末压（LVEDP）明确为毛细血管前或毛细血管后性PH。从而鉴别PAH和严重PH合并左心功能衰竭。PH合并左心功能衰竭则进一步根据DPG和PVR数值，明确Ipc-PH或Cpc-PH。

三、心力衰竭合并肺动脉高压的治疗

1. 针对左心功能衰竭的治疗

肺动脉高压的治疗仍以治疗左心功能衰竭、降低左心充盈压为主。心血管疾病及代谢综合征的危险因素控制；针对左心衰予以优化的药物治疗方案（血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮抑制剂等），达到目标剂量；减轻容量负荷的治疗（利尿剂）；器械治疗（CRT、ICD、冠心病的血运重建、左室辅助装置）；导致PH的其他合并症的识别和治疗，如COPD、睡眠呼吸暂停和肺栓塞。射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）合并左心扩大的患者，二尖瓣返流是导致PH最主要的原因，因此需及时修复二尖瓣返流，改善肺循环血流动力学，降低mPAP、PAWP提高心指数，研究表采用经导管的二尖瓣修复术，如MitraClip、CardioBand技术可有效改善患者临床症状、运动耐量、生活治疗、降低再入院率^[5]。对于瓣膜性心脏病患者，选择合适的瓣膜手术，可以降低肺动脉压力和改善临床症状。CHAMPION试验表明^[6]，降低PAP可作为减少HFrEF和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者再入院率的治疗目标，但研究中PAP的降低不通过PH的特异性药物实现，而通过心衰优化药物治疗包括利尿剂的合理使用达到。

2. PH的特异性药物治疗

支持PH的特异性药物治疗心力衰竭合并肺动脉高的证据主要来自于一些急性或者短期的研究，包括使用前列腺素类、内皮素受体拮抗剂及5型磷酸二酯酶抑制剂。大多数试验表明这些药物可以改善患者的血流动力学、运动耐量以及症状。但由于这些试验存在很多局限性，包括样本量小、单中心、不完全的随机分组等，使得试验结果的可靠性不强。

目前进行的大型临床随机对照试验使用PH的特异性药物治疗心力衰竭获得的结果并不理想。FIRST试验静脉用依前列醇治疗HFrEF合并PH的患者，但由于治疗组的患者有死亡率增加的趋势，而被迫提前终止试验。MELODY试验（NCT02070991）针对存在Cpc-PH的HFp EF患者使用新型的内皮素受体拮抗剂马西替坦（macitentan）治疗的安全性及有效性研究，正在进行Ⅱ期临床试验。RELAX试验表明5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非治疗HFpEF但不合并PH的患者，不能改善其峰值氧耗及运动耐量^[7]。一个单中心的随机对照试验使用西地那非治疗HFpEF合并Ipc-PH的患者，结果表明西地那非不能够改善患者的血流动力学及运动耐量^[8]。多中心的西地那非治疗心力衰竭合并肺动脉高压的研究SilHF试验（NCT01616381）正在进行当中。

LEPHT试验使用鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱治疗HFrEF合并PH的患者, 虽然结果表明药物可降低PVR提高心指数，但最终因无法达到与安慰剂相比降低PAP的主要终点而以失败告终^[9]。DILATE试验针对利奥西呱治疗HFpEF合并PH的患者也得到了类似的结果。这些结果表明，利奥西呱对系统或心脏的作用效果可能超过其舒张肺血管的作用。

PH的特异性药物治疗心力衰竭临床试验证据不充分，可能与患者纳入标准太宽泛，大多都是心力衰竭患者，无论是否合并PH，也没有进一步区分Cpc-PH和Ipc-PH，不同类型的患者可能对特异性治疗效果不同。同时从病理生理角度看，PH的特异性药物治疗可能会导致肺动脉扩张，增加肺血流，导致左心充盈压升高，潜在可能导致肺水肿和加重左心失代偿。因此，基于目前的证据，指南对心力衰竭合并肺动脉高压仍不推荐使用PH的特异性药物治疗心力衰竭。

四、总结与展望

对于左心衰的患者，肺动脉高压是一种常见并且威胁生命的并发症，但在心血管临床工作中常常被低估。由于心力衰竭合并肺动脉高压存在复杂的心肺交互作用，更好的对诊断进行分类有利于后续的规范治疗。决定预后的血流动力学指标有待进一步研究确定。针对心力衰竭的治疗仍是心力衰竭合并肺动脉高压唯一确定治疗方案。

参考文献

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[3] Vachiery JL, Adir Y, Barbera JA, et al. Pulmonary hypertension due to left heart diseases. J Am CollCardiol2013;62(Suppl D):D100–D108. 

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医 师 简 介

赵 燕
云南省第一人民医院

主任医师、教授、硕士生导师

云南省第一人民医院心血管内科行政副主任，云南省医师协会心力衰竭分会主任委员，云南省女医师协会心血管分会副主任委员，亚太联盟心脏结构分会第一届全国委员，云南省医师协会心血管分会常委，省一院“神华爱心基金”、“爱佑童心”救助基金项目组专家，云南省第一人民医院心内科先心病介入治疗组组长。从事心血管内科临床工作20余年，多项科技成果获云南省科技进步三等奖，精通各类高血压、冠心病、心衰、心律失常的诊疗及各类心血管突发危急重症的抢救。

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