* 友情提醒： 想和李莫愁互动交流或者向古墓派爆料的， 加李莫愁个人微信号：lisearcheer ； 或者关注＂iShamu＂公众号。 请注意： 下面将有 古墓派·李莫愁对陈荣博士的超长篇幅的专访， 请大家做好心里准备， 本文为专访的第一部分 。都是陈荣博士分享的很干的干货，相信对大家的科研和生活一定会有很大的帮助，李莫愁采访完以后兴奋了两天，久久不能平静 。 本次第一部分太长，干货第二部分将重点回答第8到第11个问题。
' 各位小伙伴，想听大牛的讲座吗？想看发过无数的柳叶刀（Lancet) ，Nature和Science，并在世界上最著名的大数据医院——西奈山医院里面，利用近60万人的数据，又挖出一个很大的，可以写进教科书里的里程碑式的科研成果吗？
古墓派·李莫愁：到底是什么里程碑式的科研成果？
美国西奈山伊坎医学院的陈荣教授领导的团队花了3年时间，从589306个人中找到了13个人 带有教科书上写了上百年的孟德尔遗传病 的致病显性突变，却依然能够健康的生活在这个大千世界中没有表现出任何问题。这个惊人的消息在Nature Biotechnology 上发表之后，引爆了整个学术圈和大众传媒，这个结果在李莫愁看来，是一个肯定可以写入教科书的发现。此发现对靶向治疗进展有很大意义，在学术上人类具有的这种适应能力背后的生理机生物学原因还不清楚。
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“ 这提出了颠覆性的idea，比起单纯外源药物和干预治疗，或者无穷尽地盲目尝试关键基因改良变异(这个还不让随便搞)，直接寻找进化历程中人类天然具有的抗病基因。虽然不确定是否有其他方面的功能影响，既然带有抗病基因的人标注为好好的健康人，一定程度上说明毒理上没问题。
作者是否因此认为，给人类足够的时间，和足够的基因选择条件，人类自己就能抵抗重大疾病？
然后，文章提及的都是儿童发育期疾病，也就是说没有抗病基因只有致病基因的儿童在历史长河中有比较强的被筛选条件，不行的就没有长大留下后代。由于进化在越年轻的时候选择强度越大，繁殖年龄后进化就不起作用了，对于老年痴呆,一些年老才发生的肿瘤癌症等，使用同样的方法学是否还合理呢？也就是能不能推广到其他疾病，尤其他说老年痴呆，从进化角度理解的话我是有concern的。
和以往研究疾病将视角集中于去医院收集病人不同，这项研究聚焦于'普通'健康人，极大地拓宽了研究领域的视角，也开创了与商业大数据合作的先河。虽然由于伦理协议造成无法跟踪这13位超人进一步研究，是为广大学术界吃了第一只螃蟹。
由于无法用其他技术进一步验证，留下了一些读者心中想要和技术造成误差的比较无法进行，不失为一个遗憾。”
想和耶鲁魏美女一样参与古墓派科学家专访、评论或编辑的，请和小编蓉儿联系（微信号：13750785911 ）。
帅哥介绍
陈荣博士是纽约西奈山医学院的教授，临床基因检测信息部的主任，负责研发临床罕见病全基因组测序，无创产前基因检测，新生儿基因检测，癌症精准医疗等一系列产品，通过大数据挖掘基因数据库和电子病历找到了保护老年痴呆和降低血糖的可能新药靶向，通过全基因测序和单分子测序找到了几种罕见内分泌癌症（Parathyroid carcinoma, Cushing's disease) 的可能致病基因并建成癌症筛查面板。在Lancet, Nature Biotechnology, Nature Methods, Cell, PNAS, Science Translational Medicine, PLOS Genetics, AJHG，JCI等顶级杂志上发表了80多篇文章。代表作是2010年发表在柳叶刀（Lancet) 的”First Clinical Assessment of human genome'。
基于这篇文章的工作和测序界的领袖John West 成立了测序诊断的初创公司Personalis，组建了基因诊断的团队，研发了健康人群和罕见病的报告。担任过几个基因测序诊断的初创公式的科学顾问（Scientific Advisor Board），包括Bina Biotechnology, （ 2014年底被罗氏制药公司收购 ），和Tute Genomics。在西奈山医学院筹备成立了移动医疗初创公司Life Map Solution。（陈荣博士实验室网站 rongchenlab.org)
当前浏览器不支持播放音乐或语音，请在微信或其他浏览器中播放 0:46 陈荣博士有话说 来自iShamu
桃花岛
“ ” 孟德尔遗传病 又叫做单基因病，是单个基因发生突变就足够引发人体的遗传性疾病。而且现在很多的基因组研究都集中在研究这些病的致病突变，很少有人专门去研究天然的保护性因子。就像好多美女都喜欢聪明的帅哥杨过一样，傻傻的靖哥哥就不一定受欢迎了。而陈博士和他的研究团队属于不走别人走过的路，他们想着要去找到能够抵御孟德尔遗传病的。这些人身上可能有某种补偿性的基因突变，能够缓冲掉致病突变的一些不好的影响。 研究这个可以找到抵御疾病的因子，然后开发新的疾病治疗方法。
感谢：
邵逸夫医院 肿瘤外科周济春医生 、邵逸夫医院 肿瘤外科 王吉医生 、 华中科技大学同济医学院临床八年制张海菠医生 参与采访记录的整理。
想参与录音整理并对大科学家采访的小伙伴们，请加蓉儿（13750785911）。
1、我们都知道，因为涉及文化、历史等原因， 犹太人得遗传性疾病特别多。而在生物历史上，根据有一些人的陈述，最聪明的3个人，分别是达尔文、孟德尔和弗朗西斯·克里克。孟德尔的主要遗传定律，我们基本上在陈博士你们的数据出来之前，没有这种确认。那么一开始你们是否就notice 到，其实你们在做一个挑战教科书的事情，你们的工作会被写入教科书的？ “ 我们可以说是在挑战教科书的东西，但我倒不是觉得这个是在挑战孟德尔的机理理论。我觉得我更是从一种实用角度找出制药方面的，探一些新路。 因为我是一直做基因测序方面的，基因测序方面在诊断方面做的非常好，在找药陷入一个困境，原因就是我们找到都是一个缺陷基因，缺陷了之后，你很难把这个蛋白恢复正常状态，而且在准确时间内回复正常的状态，这是一件非常困难的事情，这是为什么测序找到了大量疾病致病基因，但是没有找到药。所以我们想换一个思路，就是希望找到一些人，他们有非常强烈的致病基因，但是没有得病，这些人就很有可能有，通过几万年人类进化发展出来的就是能够预防或者治愈这种疾病的机制 。
如果我没记错，西奈山实际上是犹太人里面的一座圣山吧，在以色列那边。所以这个医院传统上是和犹太人有关的。（李莫愁注：西奈山是位于埃及西奈半岛的山峰，在犹太历史中此山是上帝发出启示的主要地点，根据《圣经》，上帝在此向摩西显灵，并赐给他十诫，长期被犹太教、基督教和伊斯兰教视为圣地。 ）
“ 我们医院在全美应该是算TOP10吧，2015年从NIH拿到2.67亿美元，平均到每个PI的科研基金在全美医学院排名第二。所以纽约市的话每4个小孩会有1个小孩在我们医院出生，我们一直是做这种传统遗传病的。这个整个纽约甚至一些东部地区的传统遗传病都会提交到我们医院。我们拥有最大的这种儿童遗传病的基因筛查面板，在这个基础上收集了所有商业临床筛查面板，花了大量的时间读每一篇文章，结合医院内部的病人数据库，去构建了一个584种儿童罕见病的基因筛查面板。
4、我们能不能打一个比喻，就像一条路被堵上了，另外一条路被打开了，表面上看起来都一点区别没有吗？就是说其实具体机制你们也不知道，比如说眼睛瞎掉的基因把眼睛弄瞎掉了，耳朵开始代偿作用，耳朵也看得见了和眼睛一样了。或者产生一个新的眼睛，或者说通常意义上管眼睛的那个基因，在你遇到这13个人的身上，没有让它失明，也就是说暗示失明还有其他机制。 “ 某种程度上可以这么比喻吧。因为这些人有的基因出问题了，他会得这种病，但是他碰巧第二个基因也出问题，那么第二个基因和第一个基因某种程度上以毒攻毒的话，把原先的效果消失了，所以他不得病了。 所以正是因为这两个都是反常事件，它发生几率是很低的。
5、那么第一个反常事件发生的概率和第二个反常事件发生的概率都是小概率事件，那么在60万人里面，60万个病人还是60万人？
“ 60万个人，寻找了587个单基因疾病。就好像你要在襄阳城里，找到587个隐藏在百姓中的敌人内奸一样。
6、这个实验是你设计还是其他人设计的，还是在一次会议上你冲击这个original idea 最后被大家讨论以后换成现在这个方向?
“ 最开始的idea是我们3个人一起，Eric Schadt，Stephen Friends 和我。具体的工作是我和我实验室成员做的。
“ 对，我是第一作者和通讯作者。文章到现在花了将近3年的时间。8、那么这篇文章未来有两个方式延伸，第一个是follow up ，你觉得follow up就是具体往下做，会有哪几个可以选择的选项?
“ 一个是实际上这13个遗传英雄中间有8个人是23&Me 的用户，那么这23&Me不愿意把这8个人转交到我们这里，那么他们现在已经把最。。。。。（此处较长，在第二部分，想要知道完整内容 ，请关注iShamu微信公众平台，并回复“Q8 ” ）。
9、大数据整合共同分析是将来的大势，从新闻稿上看到百分之75的病人数据都有不同程度的质量问题，能否说说对于这种多来源样本库数据质量控制的点评和建议？（答：请期待第二部分 ）（答：请期待第二部分 ）
11、我有听说一些肺癌患者同时检测到乳腺癌的基因突变，甚至有些患者同时患有多种癌症，这样的case怎么研究最好。 （答： 请期待第二部分）
12、能请陈博士分享一下你的学习经历，科研经历和创业经历吗？
“ 学习经历： 我是中科大念的本科，中国科学院有机化学研究院的硕士，博士是在波士顿大学念生物信息学。我最近18年一直用大数据做转化医学，哪种数据最大最有用就用哪种数据， 从蛋白质三级结构，表观组学芯片，基因组学芯片，二代基因测序，到大通量基因组学数据结合电子病历。 博士期间基于几千种蛋白质三级结构的大数据，我写过一个预测蛋白质之间结合的软件ZDOCK，这个软件让我到现在还能收到版税。毕业后，我搬到加利福尼亚州，在Quest Diagnostics这家全美最大的诊断公司的尼克尔斯研究所总部做过癌症诊断，发过专利。然后，我去了Abgenix做药物研发，构建几百种大分子抗体三级结构的数据库，开发了抗体三级结构预测的软件，被全美最大的生物制药公司安进收购。科研经历： 李莫愁注：陈老师真是出身名门啊，不仅自己牛，跟的导师也是超级大牛 ）一起创建转化生物信息学，构建了大概是世界上最大的生物信息学数据库,收集分析了上百万的表观组学芯片数据，找到肾移植排斥反应和其他一些疾病的蛋白诊断标志物。随着二代测序的兴起，我带领一个印度团队，从两万篇基因文章中收集组建了世界上最大的人类基因位点数据库。基于这个数据库，2010年，我们在柳叶刀发表了”Clinical assessment incorporating a personal genome”（李莫愁注：他发了一篇最牛逼的文章，古墓派史上最牛逼的文章之一，大家需要学习和讨论的 请加莫愁微信号lisearcheer ，我们将把你和陈博士放在一起 引领了个人基因组学分析报告的浪潮。同时，因为这篇文章，我们还获得了一个2000万美元的风投，利用这部分资金，我们成立了Personalis公司。 这里还要讲到一个测序界的传奇人物John West，他是发明测序仪的鼻祖。他放弃了测序巨头ABI副总裁的职位，加入一个名不见经传的从剑桥大学孵化出来的小公司Solexa，在上任的第一个星期，备受争议地通过收购一家快倒闭的美国测序公司Lynx，到美国上市，建成了唯一有效的二代测序仪，打败了所有的测序巨头。最后Solexa被Illumina公司以6.5亿美元收购，垄断了测序市场，直到今天依然无人能撼动。John West当时拉了他的夫人和儿女做了第一个被测序的家庭全基因组。他看到我们发的这篇文章之后，就找到我们希望我们帮他分析测序结果。创业经历： 我们有近400万名患者的临床电子病例，其中2万名患者还包括了他们的基因组信息，所以我们就结合临床电子病例，对这些基因大数据挖掘信息做精准医疗和新药研发 。
“ 我最喜欢金庸老先生所写的《天龙八部》中的乔峰 ，壮志凌云，却又悲剧结尾，乔峰真性情，至情至性，义薄云天，死而后已。“ 印象最深的是他被心爱的女人阿朱骗得亲手杀害了她。还有和段誉拼酒的那段，给人一种豪气冲天，男儿当效力疆场，马革裹尸还的感觉。
遗传学李博士： 在这50万人里，除了这13个，是不是还有很多可能的，或者那种modest的，被过滤掉了？How many of those rare mutations are genotyped in 23andme pre-built SNP chip? given they are mostly common snps there. 陈博士回复： 是有很多，文章里有解释所有的原因和找到的candidates.?大部分的病在OMIM中没有列出mutation. Chris： 好棒，下午在NPR里听到陈博士的发现，他们这些人算是遗传学上的“超人”了！ 陈博士回复： 上海儿童医院王医生： Terrific works! Help explain some unknown phenomenon in clinic~~ 首儿院陈医生： 正在学习这个文章，非常棒的文章。请教下，CAP的突变数据从哪里获得？ 陈博士回复：?? We read all literature and internal patient databases to annotate the pe netrance, severity, age of onset, and evidence for every founder/recurrent mutations, and select almost fully penetrant, severe mutations for childhood onset diseases into CAP. The mutations in the paper passed through the examination of 600,000 genomes.
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时间
北京时间2016年5月15日
地点
