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杨毅，《中华重症医学电子杂志》副总编，东南大学附属中大医院重症医学科主任医师、副主任、博士生导师，发表论文100余篇，出版著作8部。研究方向：多器官功能衰竭的发病机制和治疗；急性呼吸窘迫综合征的肺保护和肺开放治疗策略。 杨毅, 邱海波. 急性呼吸窘迫综合征救治: 需要遵循的十大原则[J/CD]. 中华重症医学电子杂志, 2015, 1(1): 33-38. · 专家论坛· 【摘要】 急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是临床常见的急性呼吸衰竭，发病率和病死率均居高不下。如何预防ARDS发生，避免ARDS肺损伤加重，并根据病理生理紊乱导向的分层诊断和治疗应该成为ARDS常规，我们总结ARDS救治中需要遵循的十大原则，希望给临床医生带来帮助。 【关键词】 急性呼吸窘迫综合征； 病理生理； 机械通气； 治疗 Acute respiratory distress syndrome: ten rules 急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是各种肺内或肺外原因如严重感染、创伤、休克及烧伤等导致肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤引起弥漫性肺间质及肺泡水肿，以进行性低氧血症、呼吸窘迫为特征的临床综合征，X线胸片呈现斑片状阴影为其影像学特征；肺容积减少、肺顺应性下降和严重的通气/血流比例失调为病理生理特征。虽然近年来对ARDS认识不断深入，诊断治疗手段明显进步，病死率仍居高不下，重度ARDS患者病死率高达40 %。 如何预防ARDS发生，避免ARDS肺损伤加重，并根据病理生理紊乱导向的分层诊断和治疗应该成为ARDS常规，我们总结ARDS救治中需要遵循的十大原则，希望给临床医生带来帮助。
自1967年首次描述ARDS以来，ARDS的定义及诊断标准几经变迁，但没有统一的诊断标准，导致发病率及病死率可比性较差。1992年美国胸科学会和欧洲危重病学会召开联席会议（American-European Consensus Conference Committee，AECC），提出急性肺损伤（acute lung injury，ALI）和ARDS诊断标准。ALI的诊断标准为：①急性起病；②动脉PaO2/FiO2≤300 mmHg（不论是否使用呼气末正压通气）；③X线胸片示双肺浸润影；④肺动脉楔压（Paw）≤2.4 kPa（18 mmHg）或无左房高压的临床证据。ARDS的诊断标准除PaO2/FiO2 ≤ 200 mmHg外，其余与ALI相同，简单明了，临床上广泛应用。 随着对ARDS认识的不断进步，AECC的标准暴露出ARDS诊断标准的重要缺陷，如诊断缺乏对急性起病时间的界定，没有考虑呼气末正压对氧合的影响等。为此，欧洲重症医学会2012年提出ARDS的柏林标准，对ARDS诊断标准进行了修订，并对ARDS的严重程度进行轻、中、重度分级（表1），提出了分层诊断的概念，不再使用ALI的诊断。 ARDS发病率和病死率仍然居高不下。10年来欧洲ARDS的发病率基本维持在（5.0~7.2）/10万人之间，低于美国ARDS的发病率（33.8/10万人），但我们缺乏近年来中国的流行病学资料。早年ARDS病死率从70%逐渐下降到40%，近10年来即使ARDS治疗取得较大进展，病死率仍然维持在40 %左右。 ARDS病因不同，发病率也明显不同。导致ARDS的危险因素可以分为直接肺损伤（肺源性）因素和间接肺损伤（肺外源性）因素。直接肺损伤中肺部感染是最常见的ARDS危险因素，误吸、肺外伤次之；间接肺损伤中非肺源性的全身性感染最多见；严重感染时ARDS发生率可高达25 %~50 %，大量输血可达40 %，多发性创伤时达11 %~25 %，严重误吸ARDS患病率也可达9 %~26 %。若同时具有二种或三种危险因素，ARDS发病率显著升高。危险因素暴露时间越长，ARDS发生率就越高，危险因素持续24、48及72 h，ARDS患病率分别为76 %、85 %和93 %。
弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD）是ARDS的特征性病理改变，是ARDS的病理诊断依据。DAD的主要病变是肺泡透明膜形成（富含蛋白的肺泡和间质水肿），同时存在下列四项中至少一项，包括Ⅰ型肺泡上皮细胞或肺毛细血管内皮细胞坏死、广泛的炎性细胞浸润、明显的间质纤维化、Ⅱ型上皮细胞增生（晚期）。 DAD的改变反映ARDS严重程度。回顾性分析712例患者的尸检资料显示，356例患者在死亡时临床诊断ARDS，根据ARDS柏林诊断标准将ARDS患者分为轻度ARDS 49例（14 %）、中度ARDS 141例（40 %）、重度ARDS 166例（46 %），柏林标准诊断ARDS的敏感性为89 %，特异性为63 %。356例患者中病理证实DAD的为159例，重度ARDS患者中69 %存在DAD。血管外肺水指数（extravascular lung water index，EVLWI）也可作为床旁评估是否DAD的指标，EVLWI＞10 ml/kg常常提示DAD发生。 DAD与ARDS患者预后密切相关。研究显示101例进行尸检的临床诊断ARDS患者，病理证实DAD的ARDS患者住院病死率明显升高，DAD是ARDS患者不良预后的独立危险因素。
肺泡及间质水肿、肺泡表面活性物质减少及肺泡塌陷导致的肺容积减少、肺顺应性降低和严重的通气/血流（V/Q）比例失调，特别是肺内分流明显增加，是ARDS的病理生理特征。 1. 肺容积减少：ARDS患者早期就存在肺容积减少，表现为肺总量、肺活量、潮气量和功能残气量均明显低于正常；实际参与通气的肺泡减少甚至达到50 %以上，不当的机械通气可导致气道平台压力过高，加重肺及肺外器官的损伤。 2. 肺顺应性下降：肺顺应性下降是ARDS的病理生理特征之一，肺顺应性降低主要与肺泡表面活性物质减少引起的表面张力增高、肺水肿、肺不张导致的肺容积减少有关。 3. V/Q比例失调：V/Q比例失调是ARDS重要的病理生理特征，与ARDS预后相关。分流和死腔样通气均是ARDS中V/Q比例失调的表现。V/Q＜0.8的分流效应是导致ARDS患者严重低氧血症的主要原因。ARDS患者大量肺泡萎陷，间质性肺水肿压迫小气道，引起相应肺泡通气不足，导致V/Q比例降低，即功能性分流。广泛的肺不张和肺泡水肿引起局部肺泡只有血流而无通气，导致真性分流，是导致顽固低氧血症的重要原因。V/Q＞0.8的死腔样通气同样存在，死腔增加与ARDS病死率正相关。ARDS患者肺微血管痉挛或狭窄、广泛肺栓塞、血栓形成等引起部分肺单位周围的毛细血管血流量明显减少甚至中断，过大的气道压导致原正常通气区出现部分肺泡过度膨胀，均可引起死腔样通气，导致V/Q比例失调。死腔分数与患者病情严重程度和预后相关，重度ARDS患者死腔分数可高达60 %。
ARDS柏林标准包括急性起病、低氧血症程度、肺水肿来源和影像学表现四个方面（表1）。 与既往的AECC标准比较，明确了急性起病是指在一周内出现或加重的呼吸系统症状，ARDS可以合并存在心功能不全，非常重要的是依据改良的氧合指数将ARDS进行轻、中、重度分层诊断，不再保留急性肺损伤的概念，有利于早期发现ARDS，进行早期诊断和治疗干预。 ARDS柏林标准分层诊断可反映患者疾病严重程度。与AECC标准相比，柏林标准能有效细化ARDS的严重程度，有利于分层诊断和早期治疗；分层诊断也为临床分层治疗提供了依据。ARDS严重程度越高，死亡率越高，机械通气时间明显延长。根据柏林诊断标准，轻度ARDS患者病死率为10 %，中度为32 %，重度ARDS病死率高达62 %，接受机械通气的中位时间随着病情严重程度而逐渐延长（分别为5天、7天和9天）。 采用诊断ARDS 24 h后的FiO2和氧合指数进行再次评估有利于预后的判断。ARDS患者存在明显的不均一性，不同ARDS患者对治疗的反应不同，ARDS治疗24 h后氧合情况对患者的预后具有良好的预测价值。Villar等按照患者PaO2/FiO2是否＜150 mmHg、呼气末正压通气（positive end expiratory pressure，PEEP）是否＞10 cmH2O将ARDS患者分为4组，部分患者氧合明显改善，部分患者氧合恶化。治疗24 h后氧合明显改善，如PEEP＜10 cmH2O时，PaO2/FiO2＞150 mmHg的患者病死率最低（23.1 %），氧合不改善甚至恶化的部分患者病死率高达60.3 %。因此，ARDS患者24 h内对治疗的反应直接与预后相关。
积极的病因治疗，在保证器官灌注的基础上进行限制性液体管理，肺外器官功能支持是ARDS的基础治疗措施，并根据患者ARDS严重程度进行分层治疗（图1）。在ARDS治疗中，需要遵循以下十个原则。 1. 积极治疗原发病至关重要：ARDS是由多种病因导致的临床综合征。在积极支持治疗的基础上，原发病的治疗及转归往往决定患者最终的预后。因此，针对导致ARDS的病因的原发疾病进行有效的治疗至关重要。 2. 评估ARDS严重程度：首先需要对ARDS患者进行严重程度评估。ARDS严重程度的评估是分层治疗的基础，不同严重程度需要的治疗不尽相同。根据柏林标准分为轻中重度ARDS，在治疗24 h后依据PEEP及氧合情况进行再次评估，有利于选择合适治疗措施。 3.轻度ARDS可尝试采用高流量氧疗和无创通气（noninvasive positive pressure ventilation，NPPV）：当患者神志清楚、血流动力学基本稳定，在严密监测下可以尝试NPPV治疗。预计病情能够短期缓解的早期ARDS的患者和合并有免疫功能低下的ARDS患者早期可首先试用NPPV治疗。研究显示，对于轻度ARDS患者，无创通气成功率可达70 %，NPPV明显改善轻度ARDS病人的氧合，有可能降低气管插管率，有改善患者预后趋势。需要注意的是，当ARDS患者存在休克、严重低氧血症和代谢性酸中毒，常常预示NPPV治疗失败。因此，NPPV期间需要严密监测，观察1~2 h后病情不能缓解，迅速转为有创通气。 高流量氧疗在轻度ARDS患者应用逐渐引起重视。近期多项研究显示是临床简便易行，与无创通气和常规氧疗比较，高流量氧疗降低无创通气相关并发症，同样改善低氧血症，改善高碳酸血症，对病情稍重的ARDS患者降低气管插管率，甚至降低90 d病死率，但仍然需要更多的临床研究证实。 4. 小潮气量并限制气道平台压：小潮气量通气是ARDS肺保护性通气策略的重要措施，也是预防ARDS发生的手段。2000年的ARDSnet研究显示，小潮气量降低ARDS患者病死率，明显改变了临床医生的临床行为。实施小潮气量通气的同时，需要限制平台压在28 cmH2O以下，减少肺损伤。最近的研究显示，限制驱动压在15 cmH2O以下可明显改善患者预后。因此，以驱动压导向的潮气量设定可能成为未来的方向，更好实现肺保护。 部分重症ARDS患者可能需要更小的潮气量，实施超级肺保护性通气策略。Terragni等研究显示6 ml/kg的潮气量仍可导致1/3的ARDS患者出现肺泡过度膨胀，将潮气量进一步降低至4 ml/kg左右、平台压控制在25~28 cmH2O时，肺部炎症反应进一步减轻，肺损伤明显减轻。因此，对于设定6 ml/kg小潮气量的患者，若平台压在28 cmH2O以上，需要进一步降低潮气量，减缓肺损伤。ARDS患者降低潮气量的同时，不可避免的导致肺泡通气量下降，当肺泡通气量下降不能通过增加呼吸频率代偿时，出现高碳酸血症。“允许性高碳酸血症”是小潮气量保护性通气不良反应之一。目前通过体外CO2清除（extracorporeal CO2 removal， ECCO2R）技术可以部分克服“超级肺保护性通气”（Vt 3~4 ml/kg）导致的高碳酸血症。临床可通过动静脉（无泵）或静静脉低流量CO2清除系统实现CO2清除。 小潮气量通气不仅适用于ARDS患者，对于非ARDS患者也可预防ARDS发生，减少肺内外并发症。近期多项研究显示，对于非ARDS手术患者，术中采用小潮气量保护性通气明显降低患者肺部及肺外并发症。因此应重视对非ARDS的患者实施保护性通气策略。 5. 肺可复张性评估：肺可复张性评估是评估ARDS患者是否需要肺复张及PEEP设置的前提。可复张性是指肺组织具有的可被复张并且保持开放的能力。ARDS患者之间肺组织的可复张性差异很大，可复张的肺组织从几乎可以忽略到超过50 %不等，均值约为（13±11） %。可复张性低的ARDS患者即使采用肺复张手法也很难实现塌陷肺组织的开放，对于此类患者，积极的肺复张还可能导致过度膨胀，同时也无需设置高PEEP。反之，对于可复张性高的ARDS患者，肺复张及高PEEP可能有益。 ARDS可复张性受到多种因素的影响，ARDS病因、病程和病变类型等都影响肺的可复张性。一般来说，肺外源性、早期、弥漫性病变的ARDS肺可复张性高。CT法仍是评价肺可复张性的金标准，一般可复张肺组织超过10 %为高可复张性。氧合法临床应用操作较简单，根据肺复张后患者氧合是否改善进行初步判断，肺复张后氧合改善的患者肺可复张性较高。此外床旁还可以通过PV曲线、超声、（functional residual capacity, FRC）或氧合法进行评估。 6. 肺复张：可复张性高的ARDS患者可积极采用肺复张手法，以复张塌陷肺泡和改善肺内分流及低氧血症。临床常用的方法包括控制性肺膨胀、PEEP递增法和压力控制法。不同的肺复张方法对血流动力学的影响不同，以控制性肺膨胀较为明显。虽然随机对照临床研究并未显示肺复张对预后的影响，但Meta分析显示肺复张可能降低ARDS病死率。肺复张的不良反应包括人机不同步、低血压、低SpO2和气胸，在临床实施过程中需要密切监测。 7. 滴定最佳PEEP：肺复张后使用恰当的PEEP避免去复张是ARDS肺保护性通气策略的重要内容，也是维持氧合的重要手段。 由于ARDS肺部病变的不均一性，PEEP的选择需要临床医生在维持肺泡开放及避免过的膨胀的效应间进行权衡。临床常用的设置PEEP的方法包括ARDSnet的PEEP/FiO2表法、最大肺顺应性法、最大氧合法、肺牵张指数法、食道压法、跨肺压法、Express 法和超声监测法等，临床应用各有利弊。根据ARDSnet的PEEP/FiO2表法简单，但是欠个体化。最大肺顺应性法通过PEEP递减法滴定选择最大顺应性所在PEEP，临床操作较复杂。最大氧合法需要频繁抽取血气，临床应用受限。肺牵张指数法可根据容控恒流下压力时间曲线进行初步判断，患者压力上升曲线呈现出线性的PEEP为最佳，但是准确监测需要特殊工具或软件。食道压法、跨肺压法需要留置食道压监测导管和设备，临床应用受到一定的限制。 目前研究显示，根据氧合法进行PEEP的床边滴定与肺可复张性相关性最佳，以SpO2代替氧合是临床简便易行的PEEP滴定措施，将SpO2维持在88 %~92 %与将SpO2维持在95 %以上相比对机械通气的患者安全的，不增加器官功能衰竭发生率，对患者预后也没有显著影响。 8. 重度ARDS早期不应保留自主呼吸：早期重度ARDS，由于牵张反射引起过强的自主呼吸可能导致跨肺压过大，增加应力并导致肺损伤。重度ARDS早期充分镇静并应用神经肌肉阻滞剂抑制自主呼吸，可能避免自主呼吸努力过强导致的肺损伤，可能是通过改善重症ARDS患者人机同步性，降低跨肺压，减轻VILI，改善患者预后；对于轻、中度ARDS患者而言，适当保留自主呼吸可通过膈肌活动增加改善重力依赖区肺泡通气，从而改善通气血流比例，改善氧合。因此应根据ARDS的严重程度决定是否需要保留自主呼吸，在发挥自主呼吸有利效应的同时避免加重肺损伤。 9. 俯卧位通气：俯卧位通气是重症ARDS肺保护及肺复张的重要手段，是经典肺复张手法的延伸和补充，也可明显改善肺部的分泌物引流。俯卧位通过体位改变改善肺组织压力梯度，明显减少背侧肺泡的过度膨胀和肺泡反复塌陷-复张、改善局部肺顺应性和肺均一性、改善氧合，并可能减少肺复张的压力和PEEP水平，降低应力和应变，避免或减轻呼吸机相关肺损伤。俯卧位持续时间长短与患者病情的严重程度及导致ARDS的原因有关，重症及肺内原因的ARDS需要俯卧位时间长。Guerin多中心随机对照临床研究具有里程碑意义，对于严重低氧血症（PaO2/FiO2＜150 mmHg，FiO2≥0.6，PEEP≥5 cmH2O）的ARDS患者，早期长时间俯卧位治疗显著降低病死率。俯卧位通气需要有经验的团队实施，以期减少并发症，改善预后。 10. 体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）成为重症ARDS患者有效治疗措施：ECMO已成为ARDS规范化治疗中重要的治疗手段。在保护性通气基础上，充分肺复张等措施仍然无效的重症ARDS患者，若病因可逆应尽早考虑ECMO，病因可逆的早期重症ARDS患者通过ECMO治疗可改善预后。H1N1导致的重症ARDS治疗中ECMO作用的Meta分析显示，8个研究共266例患者中，94 %为VV-ECMO，ECMO治疗中位时间为10 d，随机效应模型评估总院内病死率为28 %。高水平机械通气小于7 d的可逆性重度ARDS尽早在有ECMO经验的中心进行EMCO治疗可显著改善患者预后。
1. ARDS机械通气新理念：神经电活动辅助通气在ARDS肺保护方面具有显著优势。神经电活动辅助通气是通过监测膈肌电活动信号感知患者的实际通气需要，并提供相应的通气支持。神经电活动辅助通气（neurally adjusted ventilatory assist, NAVA）可改善人机同步性、降低呼吸肌负荷、有利于个体化潮气量选择、增加潮气量和呼吸频率变异度，促进塌陷肺泡复张、指导PEEP选择，减轻VILI和肺外器官损伤。 2. 生物标志物和基因组学在ARDS诊治中的作用：ARDS是多病因导致的临床综合征，其特异性的生物标志物尚不明确。如肺表面活性物质相关蛋白D，上皮细胞的Clara细胞蛋白（CC16），以及介导炎症反应的抗诱捕受体3，中性粒细胞的肽酶抑制剂-3等的诊断价值尚不清楚。基因组学研究在ARDS领域也有一定的认识和理解，ARDS的易感基因如血管紧张素转化酶基因多态性在ARDS发病过程中的意义等，仍需要临床大规模研究证实。 3. 干细胞移植和基因治疗是ARDS治疗的方向：干细胞移植和基因治疗仍是ARDS极具潜力的治疗方法，可能减轻肺组织损伤、减轻肺纤维化，尽早恢复肺泡上皮细胞或内皮细胞功能，目前仍处于实验研究阶段。干细胞移植和基因治疗携带何种关键基因、自身免疫反应、远期效果和副反应均需要进一步探索。 参考文献：略 |
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