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出品：中国科普博览 作者：广州中医药大学 曾庆平 世界上真有长生不老药么？ 动物模型研究表明，雷帕霉素能抗衰老，二甲双胍、白藜芦醇号称可以延年益寿，连青蒿素和2,4-二硝基苯酚也已成为潜在的延寿药。 这些化合物的分子结构迥然不同，为何竟有如此相似的神奇功能？本文将通过一张“长寿路线图”让你在最短的时间里认清这些延寿药的“庐山真面目”。 遗传决定理论寿命，环境影响实际寿命 “海夫利克极限”（Hayflick limit）理论认为，一切正常细胞的分裂次数都有一个限度，不可能无限分裂下去。也就是说，生物的理论寿命最终是由遗传因素决定的，任何环境因素及人为干预都不可能让生物超越其寿命的最大极限。从这个意义上来说，世界上不可能有长生不老的“神药”和“仙丹”，但让人活到接近理论寿命的“灵药”或“妙法”还是有的。 人究竟能活多久？人的海夫利克极限为40～60次，据此推算出人的理论寿命为150～175岁。可是，到目前为止，世界上公认寿命最长的人也没活过125岁，而平均寿命就更短了，发达国家只有77～90岁，发展中国家则低至32～80岁。这就是说，人们还远远没有活到理论上可以活到的岁数！ 人的寿命是否能用药物延长呢？对此还没有确切答案，但在其它生物身上早已得到肯定回答。 比如，2009年美国《科学》杂志报道称，雷帕霉素能使小鼠寿命延长9%～14%；2014年《美国国家科学院院刊》发表的论文指出，抗糖尿病药物二甲双胍（又称甲福明）可以延长线虫的寿命；2015年的最新研究指出，采用缓释给药技术的2,4-二硝基苯酚或极低浓度的青蒿素，可以延长酵母和小鼠的寿命；至于葡萄酒中含量高的白藜芦醇，似乎也有延寿效果，2006年的动物实验发现，在饲料中加入白藜芦醇后，肥胖小鼠即使到老年也较少生病，抗衰老效果明显。但是，2014年的人体试验却表明，膳食中补充白藜芦醇与延寿并无关联。 长寿路线图与“青春之泉” 从化学结构来看，雷帕霉素、白藜芦醇和青蒿素分别是结构较复杂的大环内酯、多酚和倍半萜内酯化合物，而二甲双胍和2,4-二硝基苯酚则是结构简单的含氮化合物。 令人好奇的是，结构如此迥异的化合物为何具有这般类似的功能？而白藜芦醇抗衰老的效果为什么在动物和人身上不一致呢？ 这要先说说“热量限制”（CR）或称“节食”的延寿机理，之所以节食能延寿，是因为它能产生一氧化氮（NO）结合线粒体的细胞色素C氧化酶（COX），使呼吸链电子传递中断。 这会导致两种后果： 一方面刺激活性氧形成，由此激活抗氧化酶，降低活性氧水平，减少染色体氧化损伤，最终使染色体末端的端粒延长。 另一方面，呼吸链功能失调使物质分解与能量转化无法偶联，于是可启动染色体活化，诱导蛋白质合成，并促进线粒体再生。 前述抗衰老药物的化学结构不同，却都能表现促进长寿的“多因一效”现象，就在于这种效应并不是通过药物与受体的构效关系来实现的，而是以各自独特的机制作用于长寿路线图中的不同节点，如同“条条大道通罗马”那样殊途同归。 下面就用一张简化的长寿路线图加以解释。2,4-二硝基苯酚（DNP）、二甲双胍（MET）和青蒿素（ART）从COX节点进入，其中二甲双胍也可从AMPK节点进入。白藜芦醇（RES）则从SIRT1节点进入。雷帕霉素（RAP）从mTORC1节点进入。 由于抗衰老药物的延寿作用的实质是合成代谢降低，降解代谢增强，尽量回收利用身体已有的物质，也就是所谓“自噬”，而这一切都是通过强化线粒体功能实现的，因此不难理解传说中的“青春之泉”（让人起死回生的生命之水）所在地也许不是现实中的一眼泉水，而是细胞内的线粒体！ “双通道”长寿信号系统 如上图所示，所谓“双通道”是指端粒延长通道和线粒体增加通道，而端粒延长与线粒体增加都是细胞长寿的典型特征，意味着细胞活性氧水平降低，导致蛋白质合成减少，蛋白质降解增加，细胞自噬增强，生物寿命延长。氧化作用增强伴随线粒体增加，抗氧化能力提高助长端粒延长。 2,4-二硝基苯酚、二甲双胍和青蒿素都能模拟热量限制产生的一氧化氮阻断呼吸链电子传递，故可通过双通道传导长寿信号。此外，二甲双胍还是MAPK的激活剂。雷帕霉素虽不作用于线粒体，但它能使mTORC1失活，抑制蛋白质合成并促进蛋白质降解，同样起到刺激双通道信号促进延寿的作用。白藜芦醇是SIRT1的激活剂，只能激活单通道，不能激活双通道，也就是它并不是通过诱导氧化来促进抗氧化，因而抗氧化能力有限。这大概就是为什么它虽有延寿潜力但其延寿效果却不佳的主要原因。 服用药物延寿靠谱吗？ 细心的人不难发现，2006年的小鼠实验所用白藜芦醇的剂量高达每天22.4毫克/公斤，这相当于一个体重60公斤的人每天要摄入1.344克白藜芦醇。不算不知道，一算吓一跳。一瓶葡萄酒只含5毫克白藜芦醇，若要达到上述摄入量，每人每天要喝260瓶葡萄酒！尽管葡萄酒具有一定的保健作用，但想靠喝葡萄酒延寿就不现实了。 至于抗免疫排斥药雷帕霉素和抗糖尿病药二甲双胍，“老药新用”并无不可，但“本药他用”（改变用途）则有隐患，因为它们至今未被批准用作延寿药。即使它们在人体上能发挥延寿潜力，其效果既受药物剂量的限制，也受人体吸收与组织分布的制约，何况长期服用形成的累积毒性足以让人退避三舍。假如没有施行过器官移植手术，也没有患上糖尿病，相信不会有人愿意以伤害肝肾器官为代价每天服药。 一氧化氮：潜在延寿药 有趣的是，世界上最简单和最有效的长寿“锦囊”其实是节食，而锻炼也具有一定的延寿潜能，这是因为两者都能促进血管内皮细胞及神经元持续产生一氧化氮。推而广之，凡是能诱导一氧化氮合成或在体内能释放一氧化氮的化合物都能延寿，这就是为什么心梗急救药硝酸甘油、高血压急症缓解药硝普钠和一氧化氮合成前体精氨酸等都被证实能延长动物的寿命。 硝酸甘油和硝普钠作为药物应用于人体已有数十至数百年，而精氨酸无毒无害，早已作为保健品应用于人体。科学研究表明，一氧化氮合成能力随年龄增长逐步下降，老年人通过服用精氨酸适当补充一氧化氮，不仅能改善心血管功能，而且有助于延年益寿。 结语 为什么分子结构不同的化合物药用效果相似或相同？对各种具有延寿潜力的药物呈现的“多因一效”现象的解释是，它们都能通过延长端粒和增加线粒体达到避免过早衰老并接近理论寿命的目的。 |
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