高龄多囊卵巢综合征患者的生育问题

本期主题：高龄多囊卵巢综合征患者的生育问题

本期主讲：杨冬梓教授

医学博士、教授、博士生导师，现任中山大学附属第二医院妇产科主任、生殖中心主任。

本期课程摘要：

多囊卵巢综合征（PCOS）大家都比较熟悉，但截至目前，医学对于其真正病因却尚未清楚。近年来随着二胎政策的开放等原因，大龄孕妇逐渐增多，对于高龄PCOS患者的生育力、卵巢储备力及生育结局进行探讨也是越来越受重视。本期《每周一课》邀请到中山大学孙逸仙纪念医院的杨冬梓教授讲述：高龄多囊卵巢综合征患者的生育问题。

PCOS患者的生育力

美国一专家做过一项研究蛮有趣的，他选取1966年出生的一组人做队列研究，分别在1997年（即他们在31岁）和2010年（即他们在44岁）时分别进行了两次随访和总结：这组人中的PCOS患者每个人的情况都不一样，他们的症状有多毛、不排卵、闭经，有单个或有两个甚至两个以上症状，作者同时也把没有PCOS的人作为对照组在临床体征、体重与生育力同时进行比较，结果显示PCOS患者的生育力低于对照组；在PCOS患者中有两个表征的PCOS患者生育力更低，说明表征越多生育力越低；PCOS患者与对照组相比生育子代数目明显减少。通过以上分析，总结出以下几种影响因素：肥胖/代谢、炎症、内分泌异常、排卵功能紊乱、卵母细胞质量、内膜容受性，使PCOS生育力下降，但是PCOS患者的卵巢储备呢？下面我们看一下高龄PCOS患者卵巢储备及生育窗。

高龄PCOS患者卵巢储备及生育窗

       这项研究是关于PCOS患者的卵巢组织的卵泡数目，对卵巢皮质活检发现PCOS患者的卵泡总数较对照组多，其中生长卵泡（动态池）显著高于对照组（静态池），始基卵泡较对照组的低，PCOS患者的总卵泡数较对照组多，PCOS患者直径2-5mm的卵泡数显著多于对照组，直径6-9mm的卵泡与对照组相似。这些基础研究带来了很有趣的思考。

看看评估卵巢储备的指标AMH，下图1提示，PCOS患者血清AMH水平比对照人群高很多，这是陈子江教授的研究，图2显示无论在哪个年龄段PCOS血清AMH和AFC水平比对照组高2-6倍。

图1

图2

下面图3显示PCOS患者的卵泡从静态池（始基卵泡）到动态池（生长卵泡），动态池要高的多，这其中有一个重要因素就是雄激素起很显著的作用，雄激素是促进卵泡募集的， PCOS患者的动态池的卵泡尤其是径线在2-5mm的数目要高很多。从整个人群看，卵巢储备功能随年龄增加逐渐降低，降低到一定程度，卵巢储备就耗竭了（图4），普通人群在40岁左右生育力就大多终止了，那么PCOS的终点在哪里呢？

图3

图4

这篇报道的研究是PCOS患者500例与输卵管因素不孕患者500例行IVF-ET的获卵数及活产率(年龄范围22-41岁)进行比较，在不同的年龄段PCOS的妊娠率、活产率无差异（图5），在不同年龄段PCOS患者的获卵率和活产率都是相当的，但是在普通人群到了40岁曲线是下降明显，而PCOS的曲线是持平的，所以他得出的结论是PCOS生育窗有延长的优势（图6），这是2011年的报道。

图5

图6

PCOS患者生育窗是否延长？2013年另一个研究为了探讨PCOS患者IVF临床妊娠率、活产率是否受年龄影响，比较高龄女性（>40岁）临床妊娠率和活产率，探讨PCOS患者生育窗是否延长，他研究的人群是大样本的PCOS（16146周期）和输卵管因素患者（27870周期）、年龄在20-44岁.PCOS与同龄对照人群IVF-ET结局比较显示，PCOS患者的获卵数、临床妊娠率、活产率较对照均有20-30%的优势（图7），而40岁以后两组患者的活产率无明显差异，各项结局均随年龄增加而降低（图8）。他得出结论：PCOS患者虽然卵巢储备高、卵泡数目多、较低的FSH水平、AMH升高，包括>40岁年龄段获卵数较同龄人群多，貌似卵巢储备高，但是40岁以后生育优势并不明显，其生育窗并未延长（图9）。

图7

图8

图9

图10-12是我们医院总体人群妊娠率情况，PCOS患者与同龄对照组比较，妊娠率无明显差异，≥35岁PCOS患者与同龄AMH≥3ng/ml不孕患者比较妊娠率要高，当然我们的研究病例少，不能妄下结论。但是对于目前国家开放二胎后有生育要求的高龄PCOS患者而言，这个结果显示出一定的优势。

图10

图11

图12

高龄PCOS患者生育的挑战和对策

前面讲过卵巢储备中的静态池和动态池，目前缺乏评估的有效指标。高雄激素是促进卵泡募集的（图13），它促进了卵泡离开静态后在动态生长的初始阶段，因而PCOS患者的2-5mm的卵泡数量多，但此后卵泡生长就停滞了。但是高龄PCOS患者随着年龄增大高雄状态开始减弱而代谢异常越发突显了（图14），我们自己的资料显示PCOS年龄越大，代谢综合征的患病率越高（图15），年龄大于35周岁PCOS患者与同龄AMH≥3ng/ml不孕患者比较，代谢综合征的比率达1/3以上，所有代谢的指标包括高雄、血糖、血脂等都异常突显（图16），代谢的问题对生育力是有影响的，所以我们在考虑高龄PCOS患者生育问题时，还要考虑她的代谢问题、高雄问题进行纠正，否则活产率是受影响的。

图13

图14

图15

图16

图17是肥胖与非肥胖PCOS患者IVF结局的比较，肥胖者的妊娠丢失率还是偏高的。有一项研究是对PCOS患者依据BMI进行分组比较研究结果显示（图18）：肥胖患者的着床率明显降低。

图17

图18

另一个是关于腹腔镜卵巢打孔的问题，通过研究显示对卵巢储备的损减是明显的，术后AMH水平及卵巢间质血流均降低，且这种降低持续至术后3个月、6个月（图19）。建议要慎重采用这种创伤性的手段。事实上，我们有很多办法能替代打孔术促进PCOS的排卵。

图19

高龄PCOS的助孕方案

目前这方面的研究方案不是很多，已知的对PCOS患者助孕时用拮抗剂方案、GnRRa扳机等可减少OHSS的发生、不影响妊娠率；我们的荟萃分析结果显示PCOS患者中拮抗剂方案优于长方案。来曲唑联合促性腺激素微刺激方案优于长方案。采用GnRHa扳机联合强化黄体支持方案优于HCG扳机。但在高龄PCOS的研究资料未见报道；我们对大于35岁的PCOS患者的资料积累例数不多，大于40岁的例数少。图20是回顾性分析两组使用不同方案后进行比较后可以看出，对于年龄≥40岁的PCOS患者常用的几种方案的临床妊娠率均比同龄对照组高。

图20

结论

1. PCOS患者的生育力降低。

2. 尽管PCOS患者的卵巢储备指标高，但其生育窗是否延长尚未知，真正的卵巢储备是否高于同龄人有待研究。

3. 我们的资料显示提示随着年龄的递增，PCOS患者仍保持较好的生殖潜能，生育力随生理年龄衰老下降较缓慢。

4. 需重视腹腔镜卵巢打孔术对于卵巢储备的远期不利影响。

5. 高龄PCOS患者中，代谢异常和高雄激素血症的影响依然存在。

6. 高龄PCOS患者的助孕应更加注重代谢异常的筛查和处理。

来源： 中国妇产科网 作者： 王小芳 编校整理