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机械通气的目的是在呼吸肌休息的情况下提供充足的气体交换。1952年，在哥本哈根的脊髓灰质炎流行中，通气支持使麻痹性脊髓灰质炎的死亡率由＞80％降至约40％，这证实了通气支持所起到的必不可少的作用。尽管该治疗具有明确的获益，但许多患者虽然在启用机械通气后动脉血气恢复正常，但最终仍然死亡。 这种死亡与多种因素有关，包括通气并发症，如气压伤（即大量漏气）、氧中毒和血流动力学损害。研究者在脊髓灰质炎流行中发现机械通气可引起肺的结构性损害。1967年创造了术语“呼吸机肺”，用于描述在机械通气患者尸检中所发现的弥漫性肺泡浸润及透明膜。最近，机械通气可在之前已受损的肺中引起损伤加重、可在正常的肺中引起损伤再度受到关注。这种损伤的病理学特点为炎性细胞浸润、透明膜、血管通透性增加及肺水肿。机械通气引起的各种肺部改变被总称为呼吸机诱导肺损伤。 呼吸机诱导肺损伤并非是新概念。1744年，约翰·福瑟吉尔讨论了一例煤烟暴露后“看上去死亡”、由口对口复苏成功救治的患者。福瑟吉尔提到，比起风箱（即呼吸机）来，口对口复苏更为合适，因为“人肺所能承受的、且不出现损伤的力量大小，是与他人所能施予的力量相当的，而风箱并非总能被设定到该程度”。福瑟吉尔无疑理解了风箱产生的机械力可导致损伤的概念。 不过，直到本世纪早期才有一项研究显示，设计用于使这种损伤最小化的通气策略降低了急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的死亡率7，从而证实了成人中呼吸机诱导肺损伤的临床重要性。鉴于呼吸机诱导肺损伤的临床重要性，本文将对这种状况的潜在机制、生物学与生理学影响，以及预防及减轻该作用的临床策略进行综述。 一、病理生理学特点 1.肺内压力 人的一生中大约有5亿次呼吸。在每次呼吸中，使肺膨胀所需要的压力由克服气道阻力与惯性阻力的压力（使气体加速所需要的压力梯度值）以及克服肺内弹性的压力组成。在气流为零（如吸气末）时，维持充气的主要力量为跨肺压（肺泡压减去胸膜腔压力）（图1）。因此，肺内容积与跨肺压密不可分。 图1 ：胸内压和肺顺应性 图A：肺功能正常的患者自主呼吸状态下吸气终末肺泡压（Palv）为0，胸内压为负压（——8cm水柱），产生＋8cm水柱的跨肺压（Ptp）（Palv——Ppl）。图B：患者全麻状态下采用相同潮气量进行正压通气时，肺脏延展状态与图A类似，肺泡压9cm水柱，胸膜压1cm水柱，产生跨肺压为＋8cm水柱。图C：对于严重肥胖，大量腹水或胸膜渗出且胸廓固定的患者，呼吸机提供的压力大部分用于胸壁的扩张而非肺部。因此产生很高的平台压，但胸内压也相应增高，因此不会出现跨肺压增高和肺过度膨胀。图D：音乐家在吹奏喇叭时能产生150cm水柱的气道压力。但由于呼吸肌使胸膜产生正压，因此跨肺压仍在正常范围。图E：有明显呼吸困难的患者接受由呼吸机主动收缩触发的辅助通气（例如：无创通气或压力支持通气）。此时胸内压的负值可增大，即使在气道压力只有10cm水柱的情况下，也可导致很高的跨肺压。 与跨肺压升高有关的肺内局部过度膨胀是产生呼吸机诱导肺损伤的一个关键因素。由于没有广为接受的、用于评价局部过度膨胀的临床方法，机械通气时将限制吸气压力作为限制过度膨胀的替代策略。目前这是一种合理的治疗方法，不过重要的是需要从生理学角度理解所测定的不同压力的有效性与局限性。 在气流为零期间，临床上可相对容易地将肺泡压估计为气道压，在接受机械通气治疗、没有自主呼吸用力的患者中，吸气末气流停止时所测得的气道压称为平台压。不幸的是，胸膜腔压力（计算跨肺压所需的另一指标）更为复杂。胸膜腔压力存在重力梯度，因此，在很多临床情况下，仅可通过测定食管压来估计。这种检测进行起来有点麻烦，并且只能得出粗略性的结果。因此，平台压是临床上用来提示肺过度膨胀最为常用的指标。不过在对平台压的解释方面存在细微差别。患者未进行呼吸用力时，平台压代表使肺膨胀和胸壁扩张的压力。在胸壁僵硬（例如胸腔积液或大量腹水）的患者中，呼吸机所给予的大部分压力被分散用于扩张胸壁而不是肺。因此，高气道压（这种情况下为平台压）可能并不表示肺牵张力过大（即跨肺压升高）（图1C）。 打个比方，乐师在吹小号时，气道压可达到150 cm水柱，但很少见到气胸发生，这是因为胸膜腔压力也有升高，没有发生过度膨胀（图1D，见上期）。相反，在进行无创通气时，尽管气道压力较低，但患者如果有明显的呼吸窘迫，产生了非常高的胸膜腔压力，跨肺压力（因而会出现肺牵张）仍然可能极高（图1E）。 在气流为零期间，临床上可相对容易地将肺泡压估计为气道压，在接受机械通气治疗、没有自主呼吸用力的患者中，吸气末气流停止时所测得的气道压称为平台压。不幸的是，胸膜腔压力（计算跨肺压所需的另一指标）更为复杂。胸膜腔压力存在重力梯度，因此，在很多临床情况下，仅可通过测定食管压来估计。这种检测进行起来有点麻烦，并且只能得出粗略性的结果。因此，平台压是临床上用来提示肺过度膨胀最为常用的指标。不过在对平台压的解释方面存在细微差别。患者未进行呼吸用力时，平台压代表使肺膨胀和胸壁扩张的压力。在胸壁僵硬（例如胸腔积液或大量腹水）的患者中，呼吸机所给予的大部分压力被分散用于扩张胸壁而不是肺。因此，高气道压（这种情况下为平台压）可能并不表示肺牵张力过大（即跨肺压升高）（图1C）。 2.物理力 以下部分讨论的是在呼吸机诱导肺损伤的产生过程中被认为起到重要作用的主要物理因素。实验研究显示，其他因素（如呼吸性酸中毒、呼吸频率、肺血管压力及体温）与呼吸机诱导肺损伤相关，不过这些因素可能代表的是第二位的影响因素，本综述中就不多讨论。
在肺容积较低的情况下进行机械通气，可通过肺单元（lung units）的开放与闭合（肺萎陷伤）以及其他机制引起肺损伤。如计算机体层摄影（图A）所示，肺通气不均匀性增加时，这种损伤会被放大，对于表面活性物质功能障碍、肺水肿与肺不张的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者尤其如此。另外，如视频中对离体大鼠肺脏进行的机械通气所示，机械通气可能非常不均匀，而呼气末正压（PEEP）的使用有可能部分或完全逆转这种状况。肺容积较大时，过度膨胀可导致严重气压伤（漏气）（图B）。 过度膨胀还可引起肺泡—— 毛细血管通透性增加及严重肺水肿。肺容积较大与较小时的通气均可产生结构、生理学、生物学及全身性影响（图C）。 释放入肺内的介质可引起进一步的肺损伤，（它们）将中性粒细胞招募至肺内，或参与肺纤维化的发生。另外，呼吸机诱导肺损伤相关的肺泡—— 毛细血管通透性增加可引起介质、脂多糖与细菌向体循环移位，继而导致多器官功能障碍与死亡的发生。PaCO2 指动脉二氧化碳分压，PaO2 指动脉氧分压，PMN指多形核粒细胞。 高肺容积时的通气 肺容积高（绝对升高）时，可出现呼吸机诱导肺损伤，引起肺泡破裂、气漏及明显的气压伤（如气胸、纵隔气肿及皮下气肿）（图2）。术语“气压伤”可能具有误导作用，因为导致气漏的关键因素是局部肺过度膨胀，而不是升高的气道压本身（图1D）。 过度膨胀可引起表现为肺水肿的更微小的损伤。在一项经典研究中，韦布与蒂尔尼对大鼠进行气道峰压很高（因此形成过度膨胀）及呼气末正压（PEEP）为零的通气，结果动物出现了低氧，尸检结果显示血管周围及肺泡水肿。采用相同的气道峰压、但加用了10 cm水柱的PEEP进行通气的动物，则没有出现水肿，这表明在肺损伤方面，过度膨胀与低呼气末肺容积之间存在相互作用。这种相互作用的确切机制尚未得到完全阐明。 德赖弗斯等发现，接受高潮气量通气的动物出现了肺水肿，而在气道压相似、但通气时缠绕腹带和胸带以降低潮气量的动物中则没有出现这种水肿。因此，他们的实验显示，容积（即肺牵张）（而非气道压）是决定损伤的最重要因素，正是基于这一结果，他们创造了术语“容积伤”。 虽然呼吸机诱导肺损伤是一个被广为接受的术语，但仍可能是一个错误的名称。引起损伤的关键因素是肺过度膨胀，可由除呼吸机以外的因素引起。例如，马歇罗尼等将水杨酸钠注射至有自主呼吸绵羊的小脑延髓池，可引起分钟通气量的显著下降，每次呼吸时肺泡会均出现过度膨胀。这些动物可出现低氧，并伴有肺顺应性下降以及与机械通气中所观察到的肺损伤相符的肺形态异常。不过在接受了不引起肺牵张的控制性通气的动物中，注射水杨酸钠并未引起这种效应。 低肺容积时的通气 肺容积（绝对值）较低时的通气也可通过多种机制引起损伤，包括气道与肺单元（lung units）的反复开放与关闭、对表面活性物质功能的影响以及发生局部低氧。这种类型的损伤以上皮塌陷、透明膜和肺水肿为特点，称为“肺萎陷伤”。通气明显不均匀时，肺萎陷伤会加重。米德等发现，边缘的肺实质充气与萎陷区域间的牵张力可以是其他肺区域的4——5倍。 3.生物力 以上描述的物理力可通过直接（损伤各种细胞）或间接（在上皮、内皮或炎性细胞中，这些力转换为细胞信号途径的激活）作用引起各种细胞内介质的释放。某些介质可直接损伤肺，另一些则可为之后发生的肺纤维化提供平台。还有些介质可作为归巢分子招募细胞（如中性粒细胞）至肺内，这些细胞随后可释放更多的损伤分子（图2）。 这一过程称为“生物伤”。介质、细菌或脂多糖由气腔向体循环的移位可在肺内肺泡——毛细血管通透性增加时出现，见于ARDS病例中，或者由容积伤或上皮微撕裂所致。这种移位可引起之后的多器官功能障碍及死亡（图2）。 二、临床治疗 对呼吸机诱导肺损伤重要性的认识使给予机械通气的基本原则发生了显著变化。此前机械通气的目的是使呼吸功最小的同时维持气体交换，已确立的另一个目标是：提供气体交换，在呼吸机诱导肺损伤最小的情况下维持生命。 在临床实践中，这意味着呼吸机的设置常常必须作出艰难的权衡。例如，是采用较小的潮气量使动脉二氧化碳分压（PaCO2）增加（尽管存在相关危险如呼吸性酸中毒导致的颅内压升高）更好？还是应采用较大的潮气量使PaCO2正常（尽管肺损伤危险增加）更好?虽然以前的答案可能是增加潮气量，但现在的原则却转化为更为关注采用较小潮气量、实行肺保护性策略。 1.通气策略 已有多种通气策略用于减轻肺损伤：小潮气量以限制过度膨胀，高PEEP以防止肺容积降低引起的损伤（肺萎陷伤），以及持续应用约＞35cm水柱气道压的肺复张手法（即用于使塌陷肺单元重新充气的手法）。压力的增加可使肺萎陷的区域充气，并尽可能减少通气的不均匀性。下文中简要归纳了针对这些干预方法所进行的研究。 小潮气量 ARDS患者常常有相对未充气的、低垂的肺区域（即从重力角度看低于其他区域，因而更易塌陷的区域）及充气相对正常的、非低垂肺区域。由于可用于通气的容积较小，这个发现引出了“婴儿肺”这一新术语，其意义在于应采用小潮气量（即适合婴儿的量）来防止充气相对正常的较小区域的过度充气。在一项建立在此前研究基础之上的开创性研究中，ARDS网络研究者对采用12 ml／kg理想体重潮气量的策略与采用6 ml／kg理想体重潮气量的小潮气量策略效果进行了比较，小潮气量策略使死亡率绝对值降低9％。 高PEEP与复张手法 肺水肿与呼气末肺泡塌陷是几种类型呼吸衰竭的特点。在这些情况中，较低的PEEP可能不足以稳定肺泡并保持其张开，因而增加了因肺萎陷伤而引起的呼吸机诱导肺损伤的可能。相反，较高的PEEP可能有负性影响，包括静脉回流受限及肺过度膨胀。最近一项对随机试验中患者水平数据进行的荟萃分析讨论了ARDS患者中的这些两难问题，结论是较高的PEEP可使氧合较差（定义为动脉氧分压与吸入氧浓度的比值［PaO2：FiO2］≤200 mmHg）患者的死亡率绝对值降低5个百分点。 鉴于肺损伤中跨肺压的重要性，一种显而易见的解决方法就是根据跨肺压设定PEEP，用食管压力代替胸膜腔压力。不过由于心脏伪迹、胸膜腔压力分布不均（即单一胸膜腔压力值无法说明全肺压力）、食管扭曲及收缩（尤其是平卧患者）的影响，导致绝对食管压力难以解释。不过已有在ARDS中应用该方法的研究。在一项探索性研究中，塔尔莫尔等在将吸气末跨肺压限定为25 cm水柱的同时设定PEEP，以使呼气末跨肺压为0——10 cm水柱。他们发现，氧合改善，且28天死亡率有降低趋势。这些数据令人充满希望，不过在建议使用这种方法前，还需要更大规模的试验来显示临床重要转归的改善。 不过在上文提到的荟萃分析纳入的一些试验中采用了这种手法，并且这种手法作为保护性策略的应用使从“心脏不停跳供者”获得的肺脏数量增多，但临床实践中，复张手法的作用仍不确定，有关其对转归的影响仍存质疑，并且对其相关并发症（如血流动力学紊乱或气胸）也有顾虑。 高频振荡通气 高频振荡通气（HFOV）是一种以高频（达15次／秒）方式给予非常小潮气量（有时小于解剖死腔）的技术。该技术理论上在使呼吸机诱导肺损伤最小化方面应是理想的。 在共纳入419例ARDS成人患者的8项随机对照试验的荟萃分析中，HFOV治疗的患者死亡率明显低于常规通气治疗的患者（危险比为0.77，P＝0.03），提示HFOV可提高生存率，且不大可能引起损害。但由于最近的两项纳入ARDS患者的大规模多中心试验显示HFOV没有改善转归，因而尚无法建议将这种通气方法作为这类患者的一线治疗。 辅助策略 机械通气的一个目标是帮助满足患者的气体交换需求。因此，减少患者的代谢需求可能是减少呼吸机诱导损伤的一种非特异方法，这种方法继而可减少患者所需的分钟通气量，减少呼吸用力。下文讨论了其他一些特殊方法。 俯卧位 约有70％的ARDS与低氧血症患者俯卧位时氧合改善。这种影响的可能机制包括呼气末肺容积增加、通气——灌注匹配更佳、心脏质量对（肺）下叶的影响更小以及局部通气改善。最重要的是，如同动物研究所示，俯卧位应可通过改善通气的均匀性而使肺损伤最小。 近期一项对共纳入1724例患者的7项试验所进行的荟萃分析显示，俯卧位使ARDS伴严重低氧血症患者亚组的绝对死亡率约降低10个百分点（PaO2：FiO2比值＜100 mm Hg）。在采用俯卧位处理的患者中，可预防的并发症数量增多，包括应激性溃疡、气管插管梗阻及胸导管移位。最近完成的一项纳入456例ARDS患者（PaO2：FiO2比值＜150 mm Hg， FiO2≥0.60）的试验中，仰卧位患者的28天死亡率为32.8％，而俯卧位患者为16.0％。 部分或完全体外支持 防止呼吸机诱导肺损伤的一种方法是避免机械通气，而是用体外膜氧合（ECMO）取代。将机械通气与部分体外支持结合起来也是可能的，采用这种方法，维持生命所需的通气强度减小， 而二氧化碳可通过体外环路清除。这种混合策略的优势在于，与完全ECMO相比，并发症发生率降低，并且因可降低潮气量，肺损伤发生率也降低。初步数据支持这一方法的应用，不过需要更多的研究来显示采用何种体外支持方法，何时采用，以及哪些（如果有的话）患者可能会获益。
图示为对ARDS患者（图A）、“ 心脏不停搏”供者（图B）与肺正常的患者（图C）应用呼吸机的策略。通气保护性策略的定义是将机械通气引起的损伤最小化作为目标的策略，这种策略的内容包括使吸气末牵张最小，以及使肺容积较低时通气所引起的损伤最小。肺保护性策略包括肺通气保护性策略以及使肺复张最大化的方法（如呼吸暂停试验时使用连续气道正压通气以及在对气道进行抽吸时使用闭合管路）。 目前没有证据显示在给予6 ml／kg的理想体重潮气量（PBW）及限制平台压方面的某一种方法优于另外一种方法。对于“心脏不停跳”供者及重症监护室（ICU）中肺正常的患者，通气策略的证据较ARDS 患者及接受腹部大手术的全麻患者少。挽救治疗是指在有危及生命疾病的情况下改善氧合的治疗，不过尚缺乏明确得出临床转归改善结果的随机试验。在这些治疗中，某些在临床转归方面显示无效（如一氧化氮和高频通气的应用），而其他治疗（如体外支持）也未得到充分的评价，在实施前应仔细考虑。PEEP指呼气末正压通气，P／F 指动脉氧分压与吸入氧浓度的比值。 2.药物干预 神经肌肉阻滞剂 由于极度呼吸困难，ARDS患者常常“与呼吸机产生对抗”，这可能会加重呼吸机诱导肺损伤。一种治疗方法是给予神经肌肉阻滞剂，以确保患者——呼吸机之间的协调、并有助于限制潮气量及压力。最近的一项多中心、安慰剂对照的随机试验纳入了340例PaO2：FiO2比值＜150 mm Hg 的ARDS患者，帕帕济安等发现，接受了48小时神经肌肉阻滞剂治疗的患者与安慰剂组患者相比，校正的90天死亡率更低，残留肌无力没有增加。死亡率降低的确切机制不清楚，不过，此前的一项研究显示，接受神经肌肉阻滞剂治疗的患者血清细胞因子水平降低。在帕帕济安等的研究中，组间死亡率差异的出现相对较晚（约开始治疗后16天），这一点可用生物伤所致的多器官衰竭发生率降低来解释。 抗炎药物与干细胞 目前尚无在人类中以使生物伤最小为目标的药物干预研究报告，不过已有在动物中进行的、评价抗炎策略及间充质干细胞应用效果的研究。与在其他炎性疾病（如脓毒症）中的应用相比，这类治疗用于预防呼吸机诱导肺损伤的关键优势是可以在刺激因素启动之前（即在刚要开始机械通气之前）就给予治疗。这些治疗目前仍为实验性的，获益尚未证实。 三、不确定领域及建议 虽然上文描述的试验有助于临床医师做出艰难的权衡，不过它们大多仍无法解决许多临床疾病中的复杂问题。在这些病例中，对于临床医师，可取的是将基本的生理学原则与试验数据结合起来。例如，在ARDS 网络研究中，研究者采用了6 ml／kg理想体重的潮气量，并将平台压限制为30 cm水柱。但由于某些患者在采用这些设定后仍出现了局部过度膨胀，这就可能需要降低潮气量（或降低PEEP）。 相反，在某些患者中，将平台压限制在30 cm水柱可能过低。如果一例患者的胸壁明显僵硬（如因大量腹水），平台压为30 cm水柱或者甚至更高，肺也可能不会过度膨胀（图1C，见上期）。在这种情况下，如果患者存在低氧血症，较高的平台压可能是适合的，不过ARDS网络研究没有给出这种调整的建议。另一种可能是考虑测量食管压力来帮助设定通气策略。 临床医师在使用辅助通气支持模式（即需要呼吸肌主动收缩的机械通气）或无创通气时，重要的是要了解虽然气道压力相对较低，但仍可能会产生较大的潮气量。 在理论上，所有接受呼吸机支持的患者均应从使呼吸机诱导肺损伤最小化的策略中获益，但重要的是要牢记各种减轻肺损伤的策略对其他重要生理学或临床现象的影响（如肺保护策略对血流动力学的影响）。图3对肺保护性策略所产生的实质性或可能获益的临床情况进行了总结。双肺相对正常的患者是否应接受小潮气量通气是一个特别值得注意的问题。对于无损伤（正常）的肺，只要给予的压力和牵张低于损伤阈值，以相对较低压力给予的相对较大的潮气量是可以耐受的。特定的阈值尚不确定，但近期的一项荟萃分析显示，在无ARDS的患者中，较小潮气量的通气可能与转归改善相关。虽然这些数据提示应广泛采用肺保护性通气策略，但理想的通气策略仍有待确定，而在这些策略成为标准实践之前，需要进行更多的、具有决定性意义的研究。 来源：中国医学论坛报 |
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