SPACE 研究解读：TACE 联合索拉非尼岂能浅尝辄止

肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年上升，为 WHO 十大肿瘤之一。我国肝癌以中晚期 HCC 患者为主，TACE 为 BCLC 指南推荐的中期 HCC 的标准治疗。此外，分子靶向药物索拉非尼能够抑制肿瘤细胞增殖、微血管生成，为晚期肝癌的标准治疗。

中期肝癌的 TACE 治疗往往有不能完全栓塞、残存病灶复发和造成一定肝损的局限性，为探讨 TACE 标准治疗基础上联合索拉非尼能否进一步改善 TACE 的疗效，2009 年至 2012 年研究者开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性 II 期 SPACE 研究（如图 1），入组人群为 BCLC B 期（巴塞罗那分期）的不可切除、多结节 HCC 患者。

图 1. SPACE 研究设计

SPACE 研究设计局限性

图2：单纯规律 TACE vs 规律 TACE+索拉非尼

SPACE 研究中，TACE 治疗选用了「规律」模式——所有的病人都采用了流水线式的治疗。即，不论治疗过程中肿瘤的控制情况和肝功能损伤状况都要在固定时间节点接受或终止 TACE 治疗。

这种流水线式的 TACE 治疗模式可能会使得患者失去最佳治疗时机：在 HCC 肿瘤体积较大但尚可控时，因为没有到治疗的时间节点而患者不能接受 TACE 治疗；而在肿瘤控制较好无需 TACE 治疗时，患者又不得不额外接受一次 TACE 治疗, 加重患者肝功能损伤。

SPACE 研究的最终结果及其原因

图 3. 联合治疗组的肿瘤控制率优于单纯治疗组

图 4. 亚洲和非亚洲亚组分析结果

图 5：SPACE 主要终点 TTP 及 OS 结果相似

SPACE 研究结果显示，尽管索拉非尼组与对照组的 TTP 与 OS 相似，但试验达到了预设的主要终点：改善 TTP，HR 为 0.797，P = 0.072（单侧，α= 0.15），P＜α/2（差别有统计学意义），索拉非尼组风险降低 20.3%。从次要终点及亚洲人群的亚组分析数据来看联合治疗组肿瘤率控制优于对照组，且索拉非尼长期用药效果更好。

SPACE 研究结果未达预期，下面来具体分析下导致这一结果的潜在原因：首先，僵化的 TACE 治疗模式。联合治疗组不能继续 TACE 治疗最主要的原因为肝损伤。这主要是由于这一僵化的治疗模式导致的：即，在固定的 TACE 治疗时间节点因为肝功能没有恢复而导致终止 TACE 治疗；但是，这一损伤往往经过充分的休息是完全有可能恢复的。

其次，研究执行者通过降低联合组的 TACE 和索拉非尼的强度来保证不增加肝损伤，这导致联合治疗组的 TACE 治疗强度比单纯 TACE 组少一次；另外，索拉非尼的起始剂量只相当于额定的 70% 左右，持续使用时间只 4.9 个月（21 周）。最终，两组的治疗强度相似，疗效相似，而副损伤也相似。

最后， SPACE 研究者制定的无法 TACE 治疗的进展（unTACEable Progression, UP）标准中的「Child-Pugh B 级的肝功能损伤」未考虑到治疗所致的一过性的肝功能损伤。使得在研究者对方案中 UP 的定义作出修订前，34 名患者由于 TACE 治疗后肝功能一过性损伤至 Child-Pugh 分级 B/C 级而符合 UP。

另外，「血小板计数<60000 l」的标准相对于具体临床实践过于严格。研究中至少="" 30%="" 不符合继续="" tace="" 治疗的患者在实际临床中可进行="" tace="" 治疗。综合以上因素，导致="" space="">

英国 Journal of hepatology 指出 SPACE 研究停止 TACE 治疗的标准太过严格导致低应答率及 TTUP 缩短，认为 TACE 联合索拉非尼治疗技术上可行：

怎样联合治疗才能够既增加治疗的强度，同时又能保证尽可能减少肝功能损伤？

众所周知，频繁 TACE 会导致一定的肝损伤，所以 TACE 后有足够的休息时间对肝损伤的修复是有利的。然而，TACE 间隔期间残存肿瘤的生长是限制 TACE 间隔延长的主要障碍。

在多项临床试验中证实，索拉非尼能够延缓肿瘤进展，并且肝损伤很小。在另一项 II 期临床研究（START）：TACE 联合索拉非尼治疗 BCLC B 期肝癌中位 TTP 长达 415 天，三年生存率达 86.1%。

SPACE 研究给中国患者的启示

SPACE 研究中 HCC 患者的基线状况较好，AFP<400ng l="" 的患者占研究入选患者的="" 73%，tace="" 疗效好，能实现完全栓塞，tace="" 后肿瘤进展较慢，两次="" tace="">

这与我国中期 HCC 患者的情况截然不同，我国能接受 TACE 治疗的中期 HCC 患者，肿瘤负荷较大，TACE 往往是不完全栓塞（如下图），TACE 后肿瘤进展较快，TACE 间隔较短。

这就决定了中国患者，更需要在 TACE 后尽早使用索拉非尼，延缓肿瘤进展，从而延长 TACE 间隔。在保证肿瘤控制的前提下，尽可能减少综合治疗的肝损伤。同时，我们也倡导索拉非尼的使用应该足剂量+ 长期使用。

总结：SPACE 研究给中国患者如何进一步改善 TACE 疗效提供了有益信息。即，流水线式的 TACE 联合治疗很难充分发挥出联合的优势。我们应倡导延长延缓肿瘤进展以延长 TACE 间隔，在保证肿瘤控制的基础上尽可能降低治疗带来的副作用。

提示

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编辑：王一诺

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