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2.放射计划。 （1）放疗技术：剂量学比较的结果显示，与3DCRT比较，IMRT放疗的靶区剂量适形性更好，且正常肝脏的受照剂量减小。因此一般先用3DCRT技术; 如果达不到剂量学的要求，则用IMRT技术。IMRT更适用于下述患者：肝癌体积较大以致正常肝受到较大剂量照射时，或患者的肝硬化严重，不能耐受大剂量照射时。 （2）呼吸的控制：建议使用呼吸控制技术，如主动呼吸控制调节器（active breath coordinator，ABC）以限制肿瘤在放疗中的运动，从而减少对正常肝脏的放射剂量。 （3）靶区定位：建议采用CT和MRI图像融合技术，结合TACE后的碘油沉积来确定肝癌大体肿瘤的范围（GTV）。临床肿瘤体积（CTV）为GTV外加5 mm-10 mm, 计划体积（PTV）在使用ABC装置条件下为CTV外加6 mm。在没有使用ABC时更要根据患者的呼吸来确定。 目前, 有些学者主张在实施放疗前先进行2次TACE，间歇3-6周后，再重新评估是否需要进一步放射治疗。这种方案可能具有以下好处： 可发现和治疗小的肝癌病灶； ②有利于肿瘤靶区的认定； ③有利于完成放疗计划实施前的验证； ④有可能推迟肝内的局部播散，延缓肝内出现播散的时间。 （三）放疗的并发症。 放疗的并发症包括急性期（放疗期间）毒副作用及放疗后期（4个月内）的肝损伤。 1. 急性期（放疗期间）毒副反应： ①厌食、恶心、呕吐，较严重的有上消化道出血，特别是放射野累及较大体积的十二指肠、空肠和胃的患者； ②急性肝功能损害：表现为胆红素上升，血清ALT上升； ③骨髓抑制，特别是在大体积的肝脏受照的患者，或伴脾功能亢进的患者。 2.放疗的后期损伤: 主要是放射诱导的肝（radiation induced liver disease, RILD）,其临床表现和诊断标准： ①已接受过肝脏高剂量的放疗； ②在放疗结束后发生； ③临床表现有2种：典型的RILD：发病快，患者在短期内迅速出现大量腹水和肝脏肿大，伴AKP升高到＞正常值的2倍，或ALT上升至＞正常值的5倍；非典型RILD：仅有肝脏功能的损伤：AKP＞正常值2倍,或ALT上升至＞正常值的5倍,没有肝脏的肿大和腹水； ④能排除肝肿瘤发展造成的临床症状和肝功能损害。 RILD是一种严重的放射并发症，一旦发生，70%以上的患者可在短期内死于肝衰竭; 主要是对症治疗，包括使用肾上腺糖皮质激素和利尿剂，同时给予积极的保护肝脏的药物和支持疗法。避免RILD发生关键的是在设计放疗计划时，把正常肝脏受照剂量限制在能够耐受的范围内。我国肝癌患者肝脏的放射耐受剂量显著低于国外的报告,因为我国的肝癌多数具有肝硬化的基础。根据国内的资料。肝脏的耐受剂量(全肝平均剂量)是：Chlild-Pugh A级患者为23Gy，Chlild-Pugh B 级患者可能是6Gy。对于容易发生RILD的患者更应小心,包括原有的肝脏功能差，如肝脏功能为Child-Pugh B级；正常肝脏的受照体积大，剂量高；患者同时伴发血管的癌栓，如门静脉和下腔静脉的癌栓。如果同时使用TACE，则TACE和肝脏放疗的间隔时间短于1个月。另外，在放疗期间出现急性肝功能损坏的患者，如≥RTOG II级肝损伤，如继续放疗，则以后发生RILD的几率可高达60%。因此，对此类患者应停止放疗，以避免治疗后RILD的出现。 总之, 急性肝损伤往往可逆、易修复；而后期肝损伤常常不可逆，是严重的放射性损伤，一旦发生，死亡率高达80%。主要诱因包括肝脏基础病变重（Child B级或C级）、正常肝组织照射体积过大、剂量过大等。预防是关键，照射剂量限制在耐受范围内（一般认为，国人为22 Gy）。 七、系统治疗（全身治疗） HCC治疗棘手的重要原因在于同一位患者、同一脏器、同时存在着性质截然不同的两种疾病：恶性肿瘤和慢性肝病，往往相互影响, 恶性循环。在我国HCC常见高发，而大多数患者具有乙肝和肝硬化背景，起病隐袭、进展迅速，确诊时往往已达晚期，不能手术、消融或TACE治疗的患者较多，生存期较短和预后极差；即使可以手术,术后复发率也较高,长期生存率低，因此,十分有必要去积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗（systemic therapy，全身治疗）。 多数情况下，在肝癌确诊时患者常有不同程度的肝功能异常。对于严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者，仅采取支持对症治疗是最常用和唯一的选择；肝功能基本正常或接近正常（Child - Pugh A级或B级），而无手术、消融或TACE治疗指征者，可以进行系统治疗。现有证据表明，对于没有禁忌症的晚期HCC患者，系统治疗优于支持对症治疗；可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状和提高生活质量, 还可延长生存时间和有其他获益。 一般认为, 系统治疗主要适用于：已经发生肝外转移的晚期患者；虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和TACE治疗，或者局部治疗失败进展者；弥漫型肝癌；合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉者。 （一） 分子靶向药物治疗。 已知肝癌的发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关，其中存在着多个关键性环节，正是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点。分子靶向药物治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势。近年来，应用分子靶向药物治疗HCC已成为新的研究热点, 受到高度的关注和重视。 索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用。多项国际多中心III期临床研究证明，索拉非尼能够延缓HCC的进展，明显延长晚期患者生存期,且安全性较好；同时，不同的地域、不同的基线水平和不同的预后因素的HCC患者应用索拉非尼治疗都有临床获益，疗效相似。目前，索拉非尼已相继获得欧洲EMEA、美国FDA和我国SFDA等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。其常规用法为400mg,po.Bid;应用时需注意对肝功能的影响，要求患者肝功能为Child-Pugh A或相对较好的B级；肝功能情况良好、分期较早、及早用药者的获益更大。索拉非尼与肝动脉介入治疗或系统化疗联合应用，可使患者更多地获益，已有一些临床观察和研究证实；至于与其他治疗方法（手术、射频消融和放疗等）联合应用，正在进行研究。其他新的分子靶向药物，采用单药或是联合手术、介入治疗和系统化疗等手段治疗肝癌的临床试验也正在陆续开展。 |
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