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经过上一期的介绍，对 2015ATA 甲癌指南核素治疗新进展有了初步认识，本期我们继续了解 131I 治疗指征与清甲治疗剂量。 2 131I 治疗指征 《2015版指南》明确了 131I 治疗作为DTC重要的术后辅助治疗手段的3个概念： ⑴ 清甲治疗(remnant ablation)：清除手术残留的甲状腺组织，以便于在随访过程中通过血清Tg水平或 131I 全身显像(whole body scan，WBS)监测病情进展，利于对DTC进行再分期。 ⑵ 辅助治疗(adjuvant therapy)：探测并清除术后潜在的微小残留癌灶，以降低复发及肿瘤相关死亡风险。 ⑶ 清灶治疗(therapy)：治疗无法手术切除的局部或远处转移病灶，以改善疾病相关生存率及无病生存率。 2.1 TNM 分期及复发风险分层的作用 131I 治疗决策制定主要基于 TNM 分期及术后复发风险分层，《2009 版指南》强烈推荐伴有远处转移 (M1)、肉眼可见甲状腺外侵犯 (T4) 及病灶直径大于 4 cm (T3) 者行 131I 治疗；而对癌灶小于 1cm、局限于甲状腺内且不伴其他高危因素者 (T1aN0M0) 不推荐行 131I 治疗，其他患者是否可从 131I 治疗中获益仍存在争议。《2015 版指南》通过回顾近年有关不同复发风险分层患者经 131I 治疗获益的研究，在 131I 治疗适应证中，对高危分层患者强烈推荐 131I 治疗；对中危分层患者推荐 131I 治疗，但因其中有镜下甲状腺外侵犯但癌灶较小或淋巴结转移个数少、受累直径小且不伴高侵袭性组织亚型或血管侵犯等危险因素的中危患者经 131I 治疗后未能改善总体预后，不建议行131I治疗；对低危分层患者，不推荐行 131I 治疗。在《2009 版指南》中，对中危人群中淋巴结受累小于等于 5 个 (无节外侵犯、累及小于 0.2 cm) 者，已不再推荐行 131I 治疗。但若从便于通过监测血清 Tg 水平及 WBS 后续随访的角度来看，可行 131I 清甲治疗。 2.2 术后刺激性 Tg(post-surgical Tg，ps-Tg) 水平在 131I 治疗前评估中的作用 ps-Tg 水平是指术后未服或停服 L-甲状腺素 4(levo-thyroxine 4，LT4) 后 TSH 升高 (大于 30μIU/mL) 状态下测定的血清 Tg 水平，其水平高低与肿瘤的术后残留情况以及初始治疗后疾病的缓解、持续及复发密切相关。因此，除了病理特征外，《2009 版指南》也将 ps-Tg 水平作为 131I 治疗前风险评估及指导治疗决策的指标之一。 研究显示，低水平的 ps-Tg 预示着较低的复发率及较好的预后，ps-Tg 小于等于 1 ng/mL 的中、低危患者行 131I 清甲治疗与否不会对复发率造成影响，可直接过渡到 TSH 抑制治疗［34-35］。对于甲状腺全切术后 T1b/T2N0 或淋巴结转移数目＜5 个的 N1a PTC 患者，若 ps-Tg 小于 1ng/mL (无 TgAb 干扰) 且 DxWBS 中无甲状腺床外摄碘组织，可直接过渡到 TSH 抑制治疗，无需行 131I 清 甲治疗［36］。在预测疾病持续或复发时，ps-Tg 水平的最佳诊断界值点介于 20～30ng/mL 之间［37-39］，且 ps-Tg 大于 10 ng/mL 时，RxWBS 发现摄碘性远处转移病灶的可能性增加［40］。本课题组一项研究显示，ps-Tg 预测远处转移的最佳界值为 52.75 μg/L［41］。可疑升高的 ps-Tg 水平也被作为权重因素纳入高危复发风险分层，并被指南推荐行 131I 清灶治疗。 基于 ps-Tg 与疾病状态和预后间的研究进展，《2015 版指南》仍强调高 ps-Tg 水平在 131I 治疗前风险评估中的重要性，用以指导 131I 治疗决策的合理制定，但未将低 ps-Tg 的因素纳入 131I 治疗与否的权重。由于受到残余甲状腺组织、血清 TSH 及 TgAb 水平等因素的影响，目前尚无明确的最佳 ps-Tg 界值点用以指导 131I 治疗决策。 ps-Tg 亦尚未作为独立的术后风险评估因素，仅用于与肿瘤病理特征及颈部超声、WBS 等影像学手段相结合来评估患者的疾病状态及预后，以制定出合理的治疗方案。 应指出，在分析 ps-Tg 的临床应用价值时，如何避免残余甲状腺组织及血清 TSH、TgAb 水平等对检测结果的影响及理想的 ps-Tg 水平判断界值等问题仍需要进一步探讨。而有关 ps-Tg 水平与 DTC 患者初始治疗后疾病状态和预后的关系仍需大宗前瞻性临床研究探索。 2.3 颈部超声在 131I 治疗前评估中的作用 在 131I 治疗前评估疾病状态及预后方面，《2015 版指南》提出颈部超声与 ps-Tg 水平检测相结合较单独检测 ps-Tg 水平具有更高的预测价值。回顾性研究显示，ps-Tg 小于 2ng/mL 时的低、中、高危患者经手术及 131I 治疗后复发的阴 性预测值分别为 98.4%、94.1% 和 50.0%，而联 合颈部超声后中、高危患者复发的阴性预测值 分别升至 97.2% 和 100%［42-43］。提示颈部超声是 131I 治疗前不可或缺的实时评估手段，是对以肿瘤侵袭性特征及血清学检查为主的术后风险评估体系的有力补充。 2.4 DxWBS 在 131I 治疗前评估中的作用 DxWBS 可用于了解是否存在摄碘病灶并协助计算 131I 治疗剂量。《2009 版指南》提出诊断性低剂量 131I 可能抑制正常甲状腺组织或摄碘病灶对治疗剂量 131I 的摄取，导致「顿抑」效应而影响治疗效果。除了采用 123I 替代 131I 行 DxWBS 以防止「顿抑」效应外，近几年仍有研究进一步探索诊断性 131I 剂量对 131I 清甲效果的影响。截至目前，关于降低诊断性 131I 剂量是否可以减少甚至避免 DxWBS 的「顿抑」效应仍存在争议［44-46］。但是，DxWBS 在 131I 治疗前评估中的作用不容忽视。据报道，术后 DxWBS 可改变 25%～53% DTC 患者的临床诊疗决策［47-49］。据此《2015 版指南》提出，通过采用低剂量 131I(1～3 mCi) 或替代应用 123I 行 DxWBS，可减轻 甚至避免 DxWBS 对 131I 清甲治疗效果的「顿抑」效应等不良影响。 2.5 分子病理特征在 131I 治疗前评估中的作用 病灶具备摄碘能力是决定 131I 治疗疗效的前提条件。已有研究显示，BRAF V600E 基因突变这一分子特征与甲状腺滤泡上皮细胞 NIS 的表达下调及其摄碘能力下降有关［50］。Elisei 等［51］对 T1aN0M0 的低危 PTC 患者的研究亦提示 BRAF V600E 突变患者预后相对较差。目前尚缺乏大样本随机对照研究以及远处转移性中、高危患者的研究证据支持，《2015 版指南》虽然首次提出了 BRAF V600E 基因特征对 131I 治疗决策的潜在指导作用，但尚未常规推荐 131I 治疗前对 BRAF V600E 基因的检测。 3 131I 治疗前的准备 131I 治疗前应首先评估甲状腺是否近全切除以及是否存在可手术切除的病灶，若残余甲状腺或转移病灶无法再次手术切除或患者自身状态差、伴有手术禁忌证，方可行 131I 治疗，否则应首选手术。采用 131I 治疗前低碘饮食 1～2 周，并于治疗前等待期内避免使用含碘造影剂及含碘药物，以保证 131I 可至残余甲状腺组织或肿瘤病灶。 131I 治疗前应升高 TSH 水平至 30mIU/L 以上，以促进甲状腺滤泡上皮细胞或 DTC 肿瘤细胞的细胞膜上表达 NIS 对 131I 的摄取。升高 TSH 水平的方法有两种：术后不服或停服 LT4 和给予外源性重组人促甲状腺激素 (recombinant human thyroid-stimulating hormone，rhTSH)。《2015 版指南》推荐停服 TSH 的时间较《2009 版指南》稍有延长，即术后停服 LT4 3～4 周或采用 LT3 替 代治疗至少 4 周后再停服至少 2 周。关于 TSH 升高水平与 131I 治疗后长期临床转归的关系仍存在争议，目前仍无法确定能改善 DTC 预后的最佳 TSH 水平。此外，对于外源性注射 rhTSH 的指征，由于经济等原因，《2009 版指南》仅推荐因基础疾病不能耐受甲状腺功能减退状态或停用 LT4 后 TSH 无法升高者使用。近几年多项研究显示，对于分期为 T3N0/NxM0 的中低危患者群，131I 治疗前注射 rhTSH 者不仅可取得与停服 LT4 患者同样较好的临床转归，且能避免后者导致的 甲状腺功能减退等不适，使得患者在围治疗期的生活质量得到显著改善［52-55］。因此，《2015 版指南》推荐该部分患者注射 rhTSH 辅助 131I 治疗。由于缺乏可靠的临床数据的支持，《2015 版指南》暂未对 rhTSH 辅助高危患者的 131I 治疗作出明确推荐。 4 131I 清甲治疗剂量 《2009 版指南》推荐低危患者 131I 清甲治疗剂量为 30～100mCi，而对于伴有可疑或已证实的镜下残存病灶或高侵袭性组织学亚型 (高细胞型和柱状细胞型等) 等 DTC 患者， 131I 清甲治疗推荐剂量为 100～200mCi。 近期的 7 项研究比较了 131I 剂量 (30～60mCi vs 100mCi) 对低、中危患者清甲效果及长期临床转归的影响，证实低剂量 131I 治疗的清甲成功率均不低于高剂量者，且两种剂量治疗的复发率及肿瘤相关死亡率之间差异无统计学意义［53-54，56-60］。部分研究提示，高剂量组患者出现颈部肿胀、放射性唾液腺炎等短期不良反应的概率有所增高。基于以上研究，为了减少不必要的辐射损伤，避免过度治疗问题，《2015 版指南》推荐采用 30mCi 进行中、低危患者的清甲治疗。 对于伴有可疑或已证实的镜下残存病灶或高侵袭性组织学亚型 (高细胞型、柱状细胞型等) 但无远处转移的中、高危患者，通过分析近期多项相关研究发现，没有证据证实增加治疗剂量可明显改善该部分患者的临床转归，因此，《2015 版指南》推荐 131I 辅助治疗剂量为 150mCi。 原文引自：林岩松,李娇.2015年美国甲状腺学会《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》解读：分化型甲状腺癌131I治疗新进展[J].中国癌症杂志,2016,(1):1-12. 下期将继续讲解 131I 治疗后的随访，敬请期待！ |
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