ESOC 2016｜急性缺血性脑血管事件抗血小板治疗：路在何方？——SOCRATES研究深度解读

　ESOC 2016现场报道

　　　Barcelona, Spain

2016年5月10日，替格瑞洛Ⅲ期临床试验SOCRATES研究结果在西班牙巴塞罗那举行的ESOC2016会议上公布。该研究在急性轻型缺血性卒中或短暂性脑缺血（TIA）患者中比较替格瑞洛和阿司匹林对主要血管事件预防的效果，中国以1175例成为该研究入选病例数最多的国家。我刊特邀请该研究在中国的主要研究者王拥军教授，第一时间为广大心脑血管疾病领域相关医师解读SOCRATES研究的内容及意义。

一、缺血性卒中流行病学趋势与危害

脑卒中严重威胁着全球人类的健康，其高复发率、高致死率和高致残率给世界带来了严重沉重的疾病负担。据估计每个脑卒中患者因治疗所花费约为59,800美元至230,000美元^[1]。2012年世界卫生组织（WHO）公布的全球前十位主要死亡原因中，脑卒中仅次于缺血性心脏病，排名第二位，因脑卒中死亡人数达到670万，占总死亡的比例是11.9％^[2]。根据2014年中国心血管病年度报告中的数据显示：目前我国心血管病患者总数约2.9亿人，其中脑卒中700万。发病率以每年8.7％的速度上升，每年新发卒中病例约250万，死亡人数约150万，约占所有疾病死亡人数的10％^[3]。

二、缺血性卒中抗血小板治疗目前存在问题与机制分析

急性轻型缺血性卒中或TIA患者再发缺血事件的风险升高，在脑血管事件发生后的90天内再发卒中的风险升高尤为显著。抗血小板治疗是缺血性卒中治疗的核心，但目前其临床用药仍存在诸多问题。

急性缺血性脑卒中／高风险TIA合适的抗血小板治疗方案一直以来备受关注。目前，标准治疗是阿司匹林。CHANCE研究证实氯吡格雷 阿司匹林的短期双抗治疗（21天） 随后氯吡格雷单药治疗方案优于标准治疗（阿司匹林单药），说明对于高危险的轻型卒中（NIHSS≤5）和TIA（ABCD²≥4），更强的抗血小板治疗能够让患者获益更多。

瑞典乌普萨拉临床研究中心的首席研究员Lars Wallentin表示，替格瑞洛不同于传统的噻吩吡啶类氯吡格雷，无需代谢激活直接快速起效，不受CPY2C19基因多态性影响。PLATO研究^[4]发现，替格瑞洛组在联合终点事件包括心血管死亡、心肌梗死、脑卒中发生率方面，明显低于氯吡格雷组（9.8％ vs. 11.7％，P＝0.0003）；且总出血事件两组无显著差异。PEGASUS研究发现，对于心梗后1～3年的稳定性冠心病患者，更长治疗时长（约30个月）的替格瑞洛相比阿司匹林显著降低心血管死亡／心梗／卒中。PLATO卒中亚组（图1）结果显示，无论之前是否有脑卒中史，替格瑞洛组均比氯吡格雷组减少复合终点、总死亡，而不增加出血的风险。证明了替格瑞洛在卒中患者中有明显获益的趋势，精心设计的苏格拉底研究即应运而生。

三、SOCRATES研究入组人群与试验结果

在上述背景下，针对40岁以上急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者开展了SOCRATES研究。本研究共入组来自全球33个国家与地区674个中心共13,199例患者，其中中国共有35家医院1175例患者入组，成为全球入组病例数最多的国家。SOCRATES研究设计为多中心，随机，双盲，双模拟，平行组优效性试验。患者在急性缺血性卒中或TIA首发症状24小时内1∶1随机进入替格瑞洛或阿司匹林组，疗效随访90天及安全性随访120天（图2）。患者在急性缺血性卒中（NIHSS≤5）或高危TIA（ABCD²≥4）发病24小时内随机入组，研究的排除标准是有严重缺血性卒中或其他出血主要危险因素，低危TIA，不能耐受研究药物的高风险患者或无法完成整个研究流程的患者。

所有的患者按照1∶1随机分组，试验组在第一天给予替格瑞洛180 mg（90 mg两片）负荷剂量后，90 mg bid维持治疗，并给予阿司匹林安慰剂负荷剂量及每天一次维持剂量；对照组在第一天给予300 mg阿司匹林（100 mg三片）负荷治疗后，100 mg qd口服维持，并给予替格瑞洛安慰剂负荷治疗及一天两次维持治疗。首剂药物是在随机入组当时给予，维持剂量早晚各服用一次，间隔约12小时，共服用90天，在90天治疗结束后，由研究者自行决定给予30天的标准治疗并随访，故安全性事件随访是120天。

SOCRATES研究的主要终点是随机入组至第一次出现卒中（缺血或出血）、心梗和死亡的复合终点，未达到预期效果［HR 0.89(0.78-1.01)，P＝0.067］。但有充分的证据显示各种情况下应用替格瑞洛能够带来获益。首先，如果观察主要复合终点7天的结果，会发现替格瑞洛组优于阿司匹林组［HR 0.81(0.68-0.95)，P＝0.01］（图3）。这说明了替格瑞洛在急性期能够带来明显的获益。

▲ 图3. SOCRATES研究主要复合终点

其次，研究的次要终点显示，包括总的卒中（出血性和缺血性）人群（P＝0.03）以及缺血性卒中（P＝0.0462）结果均显示替格瑞洛组优于阿司匹林组。另外在预设亚组中，此前病情更严重、曾服用阿司匹林的试验亚组，其7天内缺血性卒中的结果明显优于对照亚组。由此可见，SOCRATES研究显示替格瑞洛在总的卒中和缺血性卒中方面优于阿司匹林。

进一步分析，该试验的局限性在于严格控制入组的高危卒中患者，比如颈内动脉系统评分较高或者严重颅内动脉狭窄患者。这些患者可能此前已经进行脑血管介入治疗，或者基于CHANCE的研究结果已经进行氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗。该组试验短暂性脑缺血主要终点事件发生率低于预期，可能在于入组了更多非缺血性但表现为类似短暂性脑缺血的患者，所以强化抗血小板看似并未得到更多获益。但对于严重的缺血性卒中患者，强化抗血小板治疗能够带来确切的获益。

四、正视人种差异：SOCRATES研究结果分析与思考

SOCRATES研究的主要终点并未达到预期效果，对这一问题进行深入研究探讨不难发现，不同患者种族人群间的差异可能导致卒中发生的原因以及基因位点有着明显区别，其强化抗血小板治疗获益情况也存在着明显区别。

首先，EVP分析与健康医生加医学中心的Lawrence Wong研究发现亚裔患者人群中，缺血性卒中多数是由颅内动脉狭窄引起的。其中中国缺血性卒中患者中33％～50％是由颅内动脉狭窄引起，泰国为47％，韩国为56％，新加坡为48％，日本为28％，而白种人（如加拿大、英国、美国、法国以及德国等）则为8％。该研究证实了不同患者人群其缺血性卒中的起因并不相同。

CHANCE研究亚组分析结果显示，缺血性卒中和颅内动脉狭窄患者更能够从抗血小板治疗中获益。北京天坛医院刘丽萍教授发表的研究^[5]亦发现，颅内动脉狭窄导致的缺血性卒中患者更能够从双联抗血小板治疗中获益，其氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗的效果明显优于阿司匹林单联抗血小板治疗的效果（图4）。本次研究入组的高加索人（如加拿大、英国、美国、法国以及德国等）比例较高，而亚裔患者人群比例相对较低。由此可见，SOCRATES研究入组患者人群中由颅内动脉狭窄引起的缺血性卒中比例相对较低，对本次研究结果起着决定性作用。

其次，在笔者担任主要研究者的多项临床研究发现，中国患者人群中多发性脑梗死现象更为普遍，而动脉阻塞的作用机制可能会加速多发性脑梗死的发生。而中国国家卒中注册研究目前尚未公布的数据显示，多发性脑梗死患者相比单发性脑梗死患者更能够从强化抗血小板治疗中获益（图5），其氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗的效果明显优于阿司匹林单联抗血小板治疗的效果，患者预后也更为理想。因此中国患者人群亚组在SOCRATES研究中有着更理想的治疗效果，而SOCRATES研究整体未达到终点可能与单发性脑梗死患者比例较高有关。

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另外，对缺血性卒中患者基因位点及功能障碍分析发现，58.8％～74.0％的亚裔患者人群有CYP2C19 LOF基因位点，其中中国患者有CYP2C19 LOF基因位点多达58.8％，韩国为62.6％，日本则为74.0％。而在高加索患者人群，如加拿大、英国、美国、法国以及德国等仅有28.3％～35.7％有CYP2C19 LOF基因位点。据已经提交到JAMA杂志的CHANCE基因亚组分析结果透露，无CYP2C19 LOF基因位点的急性轻型缺血性卒中或TIA患者，其中49％脑血管事件发生后的90天内再发卒中的相对风险降低（HR＝0.51；95％ CI 0.35-0.75）。有CYP2C19 LOF基因位点的急性轻型缺血性卒中或TIA患者，脑血管事件发生后的90天内再发卒中的相对风险无显著差异（HR＝0.93；95％ CI 0.69-1.26）。综上所述，SOCRATES研究入组患者人群中高加索人比例较高，根据其他相关研究显示SOCRATES研究患者基线情况多不利于强化抗血小板治疗，可能对本次试验结果起到决定性作用。

总 结

通过本次试验公布，我们可以得出以下几点小结：1. 试验主要复合终点两组之间存在明显数值差异，但只达到临界统计学显著性（P=0.067）。而在预设的7天主要复合终点事件方面，替格瑞洛组显著优于阿司匹林（P＝0.01）；2. 次要终点方面，替格瑞洛能够显著减少总的卒中发生率（P＝0.03）和缺血性卒中发生率（P＝0.046）；3. 对于既往高危且已经服用阿司匹林的患者，改用替格瑞洛能够带来更多获益；4. 安全性终点方面，替格瑞洛用于急性缺血性脑血管事件抗血小板治疗安全性良好，与对照组阿司匹林相当（主要出血P＝0.45）。

最后令人高兴的是，SOCRATES研究亚洲人群亚组结果将于2016年6月在天坛国际脑血管病会议期间公布。已经完成的亚组分析透露了中国人群（包括亚裔人群）可能从强化抗血小板治疗中获益。详细结果如何，请同道共同关注天坛国际脑血管病会议期间SOCRATES亚洲亚组的结果公布！

医师简介

王拥军
首都医科大学附属北京天坛医院
主任医师、教授、博士生导师

首都医科大学附属北京天坛医院副院长。国家神经系统疾病临床医学研究中心副主任，北京脑血管病临床研究中心主任，北京转化医学脑血管病转化医学重点实验室副主任。国家神经内科医疗质量控制中心主任，中国卒中学会执行主席。

参考文献

[1] Caro JJ，Huybrechts KF，Duchesne I. Management patterns and costs of acute ischemic stroke : an international study. For the Stroke Economic Analysis Group[J].Stroke; a journal of cerebral circulation, 2000.31(3):582-590. 

[2] WHO. Media centre, The top 10 causes of death.[accessed May, 2014]; Available from: http://www./mediacentre/factsheets/fs310/zh/.

[3] Liu L, Wang D, Wong KS, et al. Stroke and stroke care in China: huge burden, significant workload, and a national priority[J]. Stroke, 2011,42(12):3651-3654. 

[4] Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et a1. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2009, 361(11):1045-1057. 

[5] Liping Liu, MD et al. Neurology. 2015; 85: 1-9.

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