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原发性肝癌中约 ９ ０％为肝细胞癌（简称肝癌），居全 世界恶性肿瘤第 ５位，其病死率在各种癌症中居第 ２位。 ２ ０ １ ４年ＷＨＯ统计资料显示：全世界肝癌的发病率还有上升 趋势［１］。我国作为 ＨＢＶ高感染地区，肝癌的发病率占全世 界的５ ０％以上［２］。 肿瘤分期是指导和规范临床治疗的基础。肝癌患者常 合并病毒性肝炎感染和肝硬化。因此，其临床分期与其他实 体肿瘤有所不同，除反映肿瘤本身的因素外，还需充分考虑 肝脏的功能状态［３］。目前欧美国家应用较广泛的巴塞罗那 临床肝癌（Ｂａ ｒ ｃ ｅ ｌ ｏ ｎ ａＣｌ ｉ ｎ ｉ ｃＬｉ ｖ ｅ ｒＣａ ｎ ｃ ｅ ｒ ，ＢＣＬＣ）分期，同时考 虑了肿瘤特征，肝功能状态和患者一般情况，将肝癌患者 分为５个期，并已纳入西方多个肝癌诊断与治疗指南［４－６］。 ＢＣＬＣ分期将Ｂ期肝癌定义为中期肝癌，按其提供的治疗推 荐，此类患者不推荐行外科手术治疗，但可从ＴＡＣＥ治疗中受 益。然而， 此期肝癌患者的构成有较大异质性，国内外报道的 治疗方法呈现多样化， 患者生存时间的跨度极大［７］。因此，对 中期肝癌的治疗选择仍有争议。笔者就中期肝癌的具体分 期， 治疗现状， 中期肝癌的再分期及其意义进行总结和归纳。 ３ ０多年来，国际学者提出了多个临床肝癌分期及预后系 统，包括Ｏｋ ｕ ｄ ａ分期、意大利肝癌协作组（ＣＬＩ Ｐ）分期、第５～ ７版ＴＮＭ分期、ＢＣＬＣ分期、法国分期（ＧＲＥＴＣＨ）、香港中文 大学预后指数（ＣＰＵＩ ）、日本联合评分（Ｊ Ｉ Ｓ）以及香港分期 （ＨＫＬＣ）等［４， ８－１ ４］。以上分期特点各异，其中 ＢＣＬＣ分期纳 入美国肝病研究协会（ＡＡＳ ＬＤ）和欧洲肝病研究学会（ＥＡＳ Ｌ） 肝癌诊断与治疗指南［６， １ ５］。
ＢＣＬＣ分期最早明确将预后评估和治疗推荐结合。该分 期由３类预后因素构成：（１）肿瘤特征，包括肿瘤直径、肿瘤 数目、血管侵犯、肝外转移；（２）Ｃｈ ｉ ｌ ｄ Ｐｕ ｇ ｈ评分；（３）患者一 般情况即美国东部肿瘤协作组 ＥＣＯＧ版一般状态评分［３］。 目前采用的 ＢＣＬＣ分期为 ＡＡＳ ＬＤ２ ０ １ １年的修订版［６］，将肝 细胞癌分为极早期（０期）、早期（Ａ期）、中期（Ｂ期）、晚期 （Ｃ期）和终末期（Ｄ期）。 ＢＣＬＣ分期将中期（Ｂ期）肝癌定义为无相关临床症状 （一般状态０分），无大血管侵犯和肝外转移的多发大肿瘤 （２～３个肿瘤且任何１个肿瘤直径 ＞３ｃ ｍ，或肿瘤数目 ＞ ３个），其推荐治疗方式是 ＴＡＣＥ ［３］。从这一定义可见，中期 肝癌患者覆盖范围很广，异质性明显。此外，ＢＣＬＣ分期推荐 Ａ期肝癌患者行外科手术治疗，但对不能手术的单发巨大肿 瘤，是否明确归为Ｂ期尚无明确定论，而能否切除是技术判 断问题。此外，ＢＣＬＣ分期对肝癌的病灶数量尚无明确限制， 这也是确定治疗方式的重要因素。 ２． １ ＴＡＣＥ ＴＡＣＥ已在肝癌治疗中广泛应用。从 ＴＡＣＥ的治疗机制 和ＢＣＬＣ定义来看，ＴＡＣＥ对部分中期肝癌是一种合适的治 疗方式，但总体疗效尚不理想。近期一篇基于Ｃｏ ｃ ｈ ｒ ａ ｎ ｅ的荟 萃分析结果显示：对于不宜行肝切除术治疗的肝癌患者， ＴＡＣＥ或经肝动脉栓塞术（ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ａ ｒ ｔ ｅ ｒ ｉ ａ ｌｅ ｍｂ ｏ ｌ ｉ ｓ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ，ＴＡＥ）并 不能延缓肿瘤进展和改善患者生存，因此认为 ＴＡＣＥ或 ＴＡＥ 不应再作为肝癌的标准治疗手段［１ ６］。但此研究设计被认为存有较大偏移，且应用的生存获益标准过于严格，对其结论 争议较大［３， １ ７］。ＴＡＣＥ治疗中期肝癌的疗效受制于肿瘤本身 的因素如肿瘤负荷，解剖分布，动脉供血等，也受制于技术因 素如导管技术方法，化疗及栓塞剂的选择，栓塞部位、治疗次 数和间隔时间等。因此，ＴＡＣＥ不应成为治疗中期肝癌的唯 一选择。 ２． ２ ＴＡＣＥ联合ＲＦＡ ＴＡＣＥ治疗后常有肿瘤坏死不完全乃至肿瘤血管内无化 疗栓塞药物等现象，多次重复 ＴＡＣＥ常不能提高疗效，反而 使肝功能受到损害。辅以ＲＦＡ，可以通过增加肿瘤坏死范围 提高疗效，但该方法对肿瘤负荷较小者较为适宜［１ ８－１ ９］。 Ｔａ ｎ ａ ｋ ａ等［２ ０］观察了ＴＡＣＥ联合ＲＦＡ治疗中期肝癌的远期疗 效，患者１、 ２、 ３、 ５年生存率分别为９ １％、 ６ ５％、 ５ ３％和２ ７％， 显著高于行对症支持治疗的对照组，也优于以往所报道的行 ＴＡＣＥ单一治疗患者的生存率。然而，此项研究存在组间选 择偏移，样本量较少等问题。Ａｚ ｕ ｍａ等［２ １］仅选择肿瘤个数 为４～７个且直径 ＜５ｃ ｍ的中期肝癌患者作为研究对象，结 果显示：ＴＡＣＥ后行 ＲＦＡ治疗组患者生存率显著优于仅行 ＴＡＣＥ治疗组。对于中期肝癌患者，肿瘤负荷较小，而 ＴＡＣＥ 产生部分应答者，辅以 ＲＦＡ，可能提高中期肝癌非手术治疗 的疗效，但此结论仍需大规模随机对照试验进行验证。 ２． ３ 索拉非尼 索拉非尼是目前唯一被多项国际多中心研究结果证实 可改善晚期肝癌患者生存情况的靶向药物，由此作为 ＢＣＬＣ Ｃ期肝癌的推荐治疗被纳入国际指南［２ ２－２ ３］。虽然索拉非 尼主要用于Ｃ期（晚期）肝癌，但一项对索拉非尼治疗肝癌 的临床试验即Ｓ ＨＡＲＰ数据进行再分析的研究结果表明：该 研究中纳入１０５例中期肝癌患者（索拉非尼组５４例，对照 组５１例），索拉非尼组有良好的生存获益（１４．５个月比 １ １． ４个月，ＨＲ＝０． ７２， ９５％可信区间：０．３８～１．３８） ［２ ４］。有 研究者认为：对于部分不宜行 ＴＡＣＥ的中期肝癌患者，索拉 非尼为可选方案［１ ５， ２ ５］。 索拉非尼与ＴＡＣＥ联合治疗已有较多报道。ＴＡＣＥ栓塞 导致的肿瘤缺血可使血管生成相关因子如 ＶＥＧＦ和表皮生 长因子等的上调，使肝癌易发生复发或转移；而索拉非尼的 多激酶阻断作用可抑制 ＥＧＦＲ、Ｒａ ｆ ＭＥＫ ＥＲＫ等通路，因此 理论上两者可以取长补短［２ ６］。然而，Ｃｈ ｏ ｉ等［２ ７］的研究结果 显示：索拉非尼联合 ＴＡＣＥ治疗虽可延缓肿瘤进展，但对总 体生存无益。 ２． ４ 手术切除治疗 虽然ＢＣＬＣ系统和基于西方国家经验的诊断与治疗指 南不推荐中期肝癌行手术治疗［３， ６， １ ５］。但大量研究结果显 示：部分中期肝癌患者可从肝切除治疗中获益，拓展了多发 性肝癌手术切除的适应证［１ ４， ２ ８－３ ３］。国内指南对肿瘤结节数 目＞３个的中期肝癌同样推荐ＴＡＣＥ治疗，但是对于２～３个 肿瘤结节患者的治疗则与西方国家意见不同，认为在满足手 术条件下， 此类患者可从手术治疗中获益［３ ４］。国际报道中积 累了大量中期肝癌行肝切除术治疗的临床经验。Ｒｕ ｚ ｚ ｅ ｎ ｅ ｎ ｔ ｅ 等［３ ０］认为肿瘤数目为２～３个，皆可行肝切除术治疗；Ｗａ ｎ ｇ等［３ １］认为只要多发肝癌癌灶相邻，宜行肝切除术治疗； Ｎｇ等［３ ２］的多中心研究提出，应将手术切除纳入 ＢＣＬＣＢ期 治疗策略。Ｉ ｓ ｈ ｉ ｚ ａ ｗａ等［２ ９］报道了４～９个结节肝癌患者行肝 切除术治疗的研究，其结果表明：如果手术治疗及术后监测 得当，多发甚至合并门静脉高压症的肝癌患者可以获得较好 的５年生存率（＞５ ５％）。笔者单位一组基于１ ７ ３名超米兰标 准肝癌患者（多为中期肝癌）的随机对照研究结果显示：手术 组疗效显著优于ＴＡＣＥ组， 患者１ 、 ２ 、 ３年生存率分别为７ ６ ． １ ％、 ６ ３． ５％、 ５ １． ５％比５ １． ８％、 ３ ４． ８％、 １ ８． １％［２ ８］。Ｙａ ｎ ｇ等［３ ３］根 据６ ８ ７例患者资料，建立了基于克隆起源预测的多发肝癌肝 切除预后评估系统，对肿瘤数目、直径之和、最大与最小肿瘤 直径之比进行加权和，称为ＮＤＲ评分，认为对 ＮＤＲ≤２分的 中期多发肝癌，行肝切除术治疗可获得满意疗效。而香港分 期引入肝内静脉侵犯作为新的预后因子，在 ＢＣＬＣ分期的基 础上认为部分超米兰标准的肝癌患者，若无肝内静脉侵犯且 Ｃｈ ｉ ｌ ｄ Ｐｕ ｇ ｈ评分为Ａ级，可行积极肝切除治疗［１ ４］。 ２． ５ 肝移植 ＢＣＬＣ分期对 Ｂ期肝癌不推荐肝移植治疗。但此后相关研 究比较单发和多发肝癌（多为中期）行肝移植的疗效， 结果显示： 虽然多发者的生存较单发者差（中位生存时间为１ ７ ５个月比 １ ０ ８个月），但其长期生存情况可接受［３ ５］。Ｍａ ｚ ｚ ａ ｆ ｅ ｒ ｒ ｏ等［３ ６］ 也得到相似结论，在入组的４ ５ ４例超米兰标准患者中， ５年生 存率为５ ３． ６％（９ ５％可信区间： ５ ０． １～５ ７． ０），虽低于米兰标 准患者的７ ３． ３％，但亦可以接受，认为肝移植的适应证可进 一步扩展。此后的有关肝移植适应证研究较多，尽管未局限 于多发性肝癌，但总体上对血管侵犯的限制性趋于严格，但 对肿瘤体积和数量有所放宽［３ ７－３ ９］。 ２． ６ 其他治疗 肝 动 脉 放 疗 性 栓 塞 （ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ａ ｒ ｔ ｅ ｒ ｉ ａ ｌｒ ａ ｄ ｉ ｏ ｅ ｍｂ ｏ ｌ ｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ， ＴＡＲＥ）被多个研究证实对非手术治疗的肝癌有效［４ ０－４ ２］。 ＴＡＲＥ较ＴＡＣＥ有诸多优势，如微球较小，血管栓塞后综合征 较低，引起肿瘤释放促血管生成因子的程度亦较低，而ＴＡＣＥ 使血管或部分血管完全栓塞，更易引起肝衰竭、肝脓肿等并 发症，因此，对于不宜行 ＴＡＣＥ的中晚期肝癌患者，ＴＡＲＥ的 应用空间广阔。但具体的治疗效果和患者选择标准还有待 随机对照研究验证。 经皮无水乙醇注射联合 ＴＡＣＥ治疗中期肝癌有一定前 景。经皮无水乙醇注射治疗破坏肿瘤的侧支循环和门静脉 血供，弥补ＴＡＣＥ时门静脉血供导致的栓塞不足，同时ＴＡＣＥ 减低了动脉血流对乙醇的稀释，二者联合可相互弥补提高 疗效。国内外多项研究结果显示：联合治疗优于单行 ＴＡＣＥ 治疗［４ ３－４ ５］。 中期肝癌患者的构成非常复杂。ＢＣＬＣ分期落实在治疗 策略的选择，中期肝癌（Ｂ期）被定义为不宜经手术切除，但 可从介入治疗中受益的一类患者。然而，当具体到肿瘤特 征， Ａ期与Ｂ期的区分尚不明确。此外，大量研究结果证实： ＴＡＣＥ对中期肝癌的治疗价值并无普适性，对有些亚组甚至较差。近期有研究将超出米兰标准的肝功能良好，无血管侵 犯和无远处转移患者均定义为中期肝癌［４ ６］。虽然此法相对 清晰，但显然会扩大中期肝癌的构成和异质性。
多个肝癌诊断与治疗指南如美国国立综合癌症网络 （ＮＣＣＮ）肝癌临床实践指南，日本肝脏病学会（Ｊ Ｓ Ｈ）肝癌治 疗策略和亚太肝病学会（ＡＰＡＳ Ｌ）肝癌治疗指南等都已认识 到中期肝癌的异质性，认为有必要区分不同的亚组，建立更 具个体化的治疗策略［１ ７， ４ ７］。欧洲专家组联合推出了中期肝 癌的再分期模型即 Ｂｏ ｌ ｏ ｎ ｄ ｉ模型，依据肿瘤负荷与肝功能差 异，将ＢＣＬＣＢ期再分为 Ｂ１～４４个亚期，并推荐相应的治 疗建议［４ ８］。此模型随后在西方和亚洲国家等多个人群得到 验证［４ ９－５ １］。然而该模型推荐的治疗方案仍以 ＴＡＣＥ作为一 线治疗，辅以肝移植、ＲＦＡ、索拉非尼等二线治疗，未将外科 手术切除纳入其治疗中。
中期肝癌再分期，既可以解释既往各种治疗疗效上存在 的不一致乃至矛盾之处，也可藉此针对不同亚群，通过队列 和随机对照研究探讨各自合适的对象。Ｂｏ ｌ ｏ ｎ ｄ ｉ等［４ ８］提出的 再分期观点，其积极意义就在于此，但在具体治疗推荐上值 得商榷。 目前欧美指南对中期肝癌的分期较为笼统，治疗策略过 于单一。对于中期肝癌患者，有必要提出更详细的再分期系 统以及更个体化的治疗选择。在治疗方面，肝切除治疗的价 值往往在欧美国家的分期和再分期治疗推荐中被限制。鉴 于我国和其他亚洲地区国家肝癌高发，极早期诊断尚不普 及，供体严重缺乏等实际情况，肝切除术治疗对中期肝癌不 同亚群的疗效值得深入探讨。 参考文献 （略） （收稿日期：2016-02-30） （本文编辑：夏浪） |
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