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近日，2019年首场肿瘤学术盛会——美国临床肿瘤学会消化道肿瘤研讨会（ASCO-GI）在美国旧金山成功举办。在本次大会的肝癌专场，免疫治疗再度成为关注热点。晚期肝细胞癌(HCC)的免疫治疗研究仍是重中之重，纳武利尤单抗用于Child-B级患者的CheckMate-040队列5研究数据惊艳，tremelimumab +durvalumab双免疫检查点抑制剂研究的疗效颇有前景；纳武利尤单抗+伊匹木单抗用于可手术HCC围手术期治疗的研究刷新了人们对免疫治疗通常用于晚期患者的认识；靶向治疗联合免疫治疗如索拉非尼联合纳武利尤单抗、卡博替尼联合阿特珠单抗的研究也正在进行。【肿瘤资讯】特邀解放军总医院戴广海教授为我们谨撷关键研究，与读者分享。 解放军总医院消化肿瘤专科主任 中国抗癌协会靶向药物、胃癌、胰腺癌、纳米肿瘤学专业委员会委员 晚期HCC的免疫治疗 免疫治疗用于晚期HCC的疗效已在研究和临床应用中得到公认，有数种免疫治疗药物已获批用于晚期HCC治疗。纳武利尤单抗基于Ⅰ/Ⅱ期多队列研究CheckMate-040队列1/2的数据于2017年9月22日获美国 FDA 批准用于索拉非尼经治HCC 患者，成为首个获批用于晚期HCC的免疫治疗药物。该队列（98.5%的患者为Child-Pugh A级）中，无论既往是否接受过索拉非尼治疗，患者的总缓解率（ORR）、中位缓解持续时间（DOR）和中位生存期（OS）均显著获益且安全性良好[1]。 Child-Pugh B级晚期HCC因为预后较差，既往的临床研究都将这类患者排除在外。然而根据由中国PLC临床登记调查写作组牵头的《中国原发性肝癌临床登记调查-CLCS》的数据显示，36.16%的中国肝癌患者的Child-Pugh分级属于B级。CheckMate-040队列5针对Child-Pugh B级患者进行了研究，并在本次大会上公布了研究结果[2]。研究入组了Child-Pugh B级（B7-B8）晚期HCC患者49例，其中既往未接受过索拉非尼者25例，接受过索拉非尼者24例，给予纳武利尤单抗治疗直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。主要终点为研究者评估的ORR。由于CheckMate-040队列1/2几乎所有的患者（98.5%）为Child-Pugh A级，因此将Child-Pugh B级队列患者与队列1/2进行间接比较。 Child-Pugh B级队列的这49例患者中，多数（75.5%）Child-Pugh B级评分为B7分。分别有28.6%和40.8%的患者合并血管侵犯和肝外转移。 中位随访16.3个月时，Child-Pugh B级总体队列中，6例患者获部分缓解（未接受和接受过索拉非尼组各3例），研究者评估的ORR和DCR分别为12.2%和55.1%。在既往未接受索拉非尼治疗的患者中，DCR率达到60%。Child-Pugh B级队列患者的疗效及与Child-Pugh A级（队列1/2）队列的对比总结于表1。 表1. 研究者评估的疗效 在Child-Pugh B级总体队列中，至疾病缓解的中位时间为2.7个月，中位缓解持续时间（DOR）为9.9个月。而Child-Pugh A级队列分别为2.7个月和12.4个月。 Child-Pugh B级总体队列患者的中位OS为7.6个月，6个月和12个月的OS率分别为59.2%和34.7%，既往未接受或接受过索拉非尼治疗患者的中位OS分别为9.8个月和7.4个月，6个月的OS率分别为60.0%和58.3%，12个月的OS率分别为36.0%和33.3%（图1）。Child-Pugh评分为B7和B8的患者，中位OS相似，分别为7.6和7.4个月。患者的中位PFS为2.7个月。 图1. 总生存结果 安全性分析显示：Child-Pugh B级队列中，任意级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生率为51%，Child-Pugh A级队列为78.6%；2例（4.1%）患者因为TRAE导致治疗终止，在Child-Pugh A级队列中这一比例为4.2%。4例（8.2%）患者报告了肝脏相关TRAE，Child-Pugh A级队列中这一比例为14.5%。无患者因免疫相关不良反应退出研究。 总体看来，CheckMate-040研究中，Child-Pugh B级晚期HCC患者接受纳武利尤单抗治疗显示出持久的疗效，研究者评估的ORR和DCR分别达12%和55%，中位OS达7.6个月，而既往研究中此类晚期HCC患者接受索拉非尼治疗的OS仅4个月左右[3-5]。不良事件发生率和因不良事件导致治疗终止的患者比例与Child-Pugh A级队列相似。相比于历史数据，纳武利尤单抗用于Child-Pugh B级HCC患者显示出令人期待的疗效和耐受性，这一临床研究结果支持在这类患者中进行进一步的研究。 免疫治疗前推至可手术肝癌患者的围手术期[6] HCC患者的术后复发率较高，目前尚无有效的新辅助和辅助治疗方案。基于抗PD-1单抗纳武利尤单抗和抗CTLA-4单抗伊匹木单抗既往的疗效和安全性，研究者设计了这一在可切除HCC中进行围手术期免疫治疗的随机II期研究，评估纳武利尤单抗（A组）和纳武利尤单抗+伊匹木单抗（B组）用于可切除HCC的新辅助治疗的疗效（摘要185）。A组患者接受纳武利尤单抗240 mg，q2w，共6周；B组患者同时接受伊匹木单抗1 mg/kg，q6w。在完成最后1个周期治疗4周内接受手术，术后继续接受辅助免疫治疗2年，方案同新辅助治疗。每12周评估疗效直至疾病进展。研究设计见图2。主要研究目标为评估纳武利尤单抗+/-伊匹木单抗的安全性和耐受性。次要研究目标包括客观缓解率，完全切除率和至进展时间。探索性目标为治疗前后肿瘤组织和外周血的免疫状态变化。 图2. 研究设计 第一次中期分析时共入组了9例患者，其中8例患者可评估疗效（A组和B组患者分别为5例和3例）。大多数患者（78%）为60~69岁，男性患者占78%。5例患者为HCV阳性，2例为慢性HBV感染，1例为未感染病毒。7例患者如期进行手术，1例患者因为既往手术导致冰冻腹腔而放弃手术。8例可评估疗效的患者中，3例取得病理完全缓解（pCR），A组2例，B组1例， pCR率为37.5%。A组和B组患者分别有1例和2例患者出现3级不良事件，未观察到4级或以上不良反应。 对B组第1例取得pCR的患者进行免疫分析，发现临床缓解与CD8+T细胞浸润增加相关。治疗后CD8+ T细胞与效应性T细胞/调节性T细胞比率显著增高（图3、图4）。 图3. 治疗前后肿瘤微环境中肿瘤浸润细胞的变化 图4.治疗有响应者和无响应者治疗前的效应T细胞群比较 这一II期研究的样本量虽小，但其37.5%的新辅助免疫治疗pCR率对于可手术HCC是一个鼓舞人心的发现，且治疗安全，不延迟外科手术。这一研究目前仍在进行中，或可引发HCC围手术期治疗模式的改变。 免疫治疗联合靶向治疗，研究正在进行中 作为免疫治疗热点之一的免疫联合靶向治疗，研究也在如火如荼地进行中，如评估索拉非尼联合纳武利尤单抗治疗晚期HCC的Ⅱ期研究 （摘要TPS 464），评估卡博替尼联合阿特珠单抗治疗晚期HCC、胃癌或胃食管结合部癌，或结直肠癌的Ib期研究（摘要TPS 478）。期待这类研究的结果能够给晚期肝癌患者带来更大的获益。 参考文献 1. Todd S. Crocenzi, Anthony B. El-Khoueiry, Thomas Cheung Yau, et al. Nivolumab (nivo) in sorafenib (sor)-naive and -experienced pts with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): CheckMate 040 study. J Clin Oncol, 2017 (15_suppl; abstr 4013). 2. KUDO M, MATILLA A, SANTORO A, et al. Checkmate-040: Nivolumab (NIVO) in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) and Child-Pugh B (CPB) status. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl 4; abstr 327) 3. ABOU-ALFA G K, AMADORI D, SANTORO A, et al. Safety and Efficacy of Sorafenib in Patients with Hepatocellular Carcinoma (HCC) and Child-Pugh A versus B Cirrhosis[J]. Gastrointest Cancer Res, 2011,4(2):40-44. 4. DA FONSECA L G, BARROSO-SOUSA R, BENTO A D, et al. Safety and efficacy of sorafenib in patients with Child-Pugh B advanced hepatocellular carcinoma[J]. Mol Clin Oncol, 2015,3(4):793-796. Epub 2015 Apr 2. 5. PRESSIANI T, BONI C, RIMASSA L, Labianca R,Sorafenib in patients with Child-Pugh class A and B advanced hepatocellular carcinoma: a prospective feasibility analysis[J]. Ann Oncol, 2013,24(2):406-411. 6. KASEB A O, PESTANA R C, VENCE L M, et al. Randomized, open-label, perioperative phase II study evaluating nivolumab alone versus nivolumab plus ipilimumab in patients with resectable HCC. J Clin Oncol, 2019 (suppl 4; abstr 185). NP/IO/3768/02/18/19-02/18/20 |
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