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星期一 2020年3月30日 不忘初心，砥砺前行！ 肝细胞肝癌
影像检查原则（HCC-A） HCC-A,1/3 筛查、监测、肝细胞癌的影像学诊断 英文版 中文版 筛查和监测 ●对于任何原因引起的肝硬化或慢性乙肝(即使不存在肝硬化)的患者来说，肝细胞癌的筛查和监测都是经济有效的。1,2推荐用于筛查与监测的影像检查方法是超声，推荐的随访间隔为每6个月一次。1,2肝动态CT或动态MRI在检测肝细胞癌方面比超声检查更敏感，3但费用更高。如果超声检查未能检测到结节或视觉效果差，则可以将它们作为超声检查的备选方案(如下)。4血清标志物例如AFP可能会逐渐提升基于影像学检查的筛查与监测的表现，但是它们的成本效率尚未确立；1,2它们是否被用作补充的随访检查是可选择的。 肝细胞癌的影像学诊断 ●当用于筛查或监测的检查结果为阳性后或因其它原因的例行影像学检查偶然发现病灶后，推荐采用多时相腹部CT或MRI平扫加增强扫描以确定诊断并对肝脏肿瘤负荷进行分期。如LI-RADS总结的，最佳的影像学技术取决于检查方式及造影剂。5为了标准化报告的解读， AASLD1、EASL2、OPTN65及LI-RADS5,7已采纳了≥10mm的肝脏肿物的影像学诊断标准。但并没有提出对<10mm的肝脏肿物的诊断标准，因为它们很难通过影像学检查明确分类。肝细胞癌的主要影像学特征包括动脉期显著强化、非外周区域静脉期或延迟期减退、被膜表现强化以及阈值增长。5,7LI-RADS也给出了大血管侵犯的诊断标准。5血管侵犯的标准十分必要，因为静脉中的肿瘤可能与实性肿瘤的影像学特点不同。 ●重要的是，实性肿瘤的影像学标准仅用于肝细胞癌高危患者：换句话说，就是那些存在肝硬化、慢性乙型肝炎、现患肝细胞癌或先前有肝细胞癌的患者。这些病人患肝细胞癌的风险足够大，如果病灶满足肝细胞癌的影像学标准，就基本可以100%地确定是肝细胞癌。这些标准不能用于普通人群或除慢性乙肝炎外，其他没有进展为肝硬化的慢性肝病患者。这些标准对肝细胞癌具有很高的特异性；因此，病灶符合这些标准可以被假定为肝细胞癌并且可以在没有活检病理确诊的情况下进行治疗。这些标准的敏感性必然只是适度；因此，许多肝细胞癌并没有达到要求的标准，但不符合标准并不能排除肝细胞癌。5 ●不符合上述影像学标准的病灶需要进行个体化的检查，可能包括多学科讨论中建议和治疗流程图中列出的额外的影像学检查或活检。 ●MRI的质量取决于患者的依从性。 肝外分期 ●肝细胞癌肝外转移的常见部位包括肺、骨和淋巴结。也可能发生肾上腺和腹膜转移。因此，推荐在肝细胞癌的初始诊断时、等待移植的过程中、治疗中或治疗后疗效评价时，进行胸部CT、全腹和盆腔对比剂增强CT或MRI检查并在有骨骼症状出现时选择性地进行骨扫描检查8。胸部CT如果与需要对比剂增强的腹部/盆腔CT同步进行，可能联合增强扫描。如果采用的是MRI检查，胸部CT可单纯行平扫。 HCC-A,2/3 iCCA和cHCC-CCA的影像学诊断；疗效评价 英文版 中文版 iCCA和cHCC-CCA的影像学诊断 由于肝硬化、慢性乙型肝炎或其它情况而存在患肝细胞癌风险的患者罹患非肝细胞癌的肝脏原发恶性肿瘤（如肝内胆管细胞癌[iCCA]、肝细胞-胆管细胞混合癌[cHCC-CCA]）的风险也增加。尽管iCCA和cHCC-CCA有倾向于恶性的影像学特征，这些特征不足以特异到可作为无创的确诊方法。7,9通常需要通过活检或根治性切除来作出诊断。 治疗后疗效评价的影像检查方案 胸部CT和多时相的腹部和盆腔CT或MRI是首选方法，因为它们可以可靠地评价瘤内的动脉血供（残余或复发肿瘤的一个关键特征）。总体的病灶大小并非指示治疗效果的可靠指标，因为有很多因素可能导致得到成功治疗的病灶在大小上显得没有变化甚至在治疗后反而增大。 对比增强超声（CEUS）的作用 在一些有相关经验的中心，对比增强超声（CEUS）被考虑作为特征不确定病灶的一种问题解决工具。它不适合用于对整个肝脏的评价、监测或癌症分期。10 PET的作用 PET/CT的敏感性有限，但特异性高；如果检查结果模棱两可，可以考虑行PET/CT检查。11当一个肝细胞癌患者是通过CT或MRI检出，同时病灶在PET/CT表现出高代谢活性，增高的标准化摄取值（SUV）可作为生物学侵袭性的标志并可能预示对于局部治疗的疗效不佳。12 HCC-A,3/3 参考文献 活检原则（HCC-B） 英文版 中文版 考虑进行活检的指征可能包括： ●首次活检 ►多时相CT或MRI检查高度怀疑病灶为恶性，但尚不符合HCC影像学诊断标准1。 ►病灶符合HCC影像诊断标准1，但 ◊患者没有发生HCC的高危因素，如患者无肝硬化、慢性乙型肝炎症或HCC病史(现有或先前) ◊患者有心源性肝硬化、先天性肝纤维化、血管畸形导致的肝硬化(如布加综合征、遗传性岀血性毛细血管扩张症或结节再生性增生)2 ◊患者CA19-9或CEA升高并疑似为肝内胆管细胞癌或疑似为肝细胞肝癌与肝内胆管细胞癌混合癌。 ►转移性疾病的确诊可能会改变治疗决策。 ►渴望得到组织学分级或分子特征。 ►没有进行过活检的手术切除需要多学科讨论。 ●再次活检 ►非诊断性活检 ►活检结果与影像、肿瘤标记物或其它因素不符合 脚注： 1.LI-RADS、OPTN和 ASSLD已经提出了HCC的影像学标准。这些标准仅适用于HCC高危患者。参见影像检查原则（HCC-A）。 2.这些情况与影像学中非恶性结节的构成与HCC类似相关。 Child-Pugh评分（HCC-C） 英文版 中文版 手术原则（HCC-D） 英文版 中文版 ●患者全身情况必须能够耐受大手术。 ●在以下情况，肝切除术有指征作为一种潜在根治选择： ►足够的肝脏功能（通常为无门脉高压的Child-Pugh A级，但是小样本系列显示在有轻度门脉高压的患者中行局部肝切除是可行的）1 ►单发肿块，没有大血管侵犯 ►充足的剩余肝体积（FLR）（无肝硬化至少20%， Child-Pugh A级肝硬化至少30%～40%，充分的血管及胆道流入/流出道） ●肝脏切除在下列情况下是有争议的，但可以考虑： ►局限及可切除的多灶病变 ►大血管侵犯 ●有慢性肝病的患者考虑进行大的切除术时，应考虑行术前门脉栓塞。2 ●符合UNOS标准（[单个病灶≤5cm或2～3个病灶≤3 cm] www.unos.org）的患者应该考虑行肝移植（尸体或活体捐献）。 ●终末期肝脏疾病评分（MELD）被UNOS用来评估肝脏疾病严重程度并且以此分配肝脏移植。3,5MELD评分可以用MELD计算器确定，参见以下网址： https://optn.transplant./resources/allocation-calculators/meld-calculator/。 更多的争议存在于肿瘤特征刚刚超出UNOS指南范围的患者，这些患者应考虑进行移植手术。3此外，患者降级至标准内后也可以考虑移植。4如果在完成局部区域治疗之前，病灶符合以下标准之一，则有资格获得标准MELD评分的“例外分数”： ►5cm＜单个病灶>≤8 cm ►2个或3个病灶，且符合以下所有条件： ◊每个病灶均≤5cm，并且至少有一个病灶> 3 cm ◊所有病灶的总直径≤8cm ►4个或5个病灶，每个病灶均<3 cm，并且所有病灶的总直径≤8 cm。 ►有关更多信息，请参见以下网站： https://optn.transplant./media/1200/optn_policies.pdf#nameddest=Policy_09 ●具备Chld- Pugh A级肝功能、符合UNOS标准且可切除的患者，应考虑行切除或移植。对于这类患者的首选初始治疗方案选择，目前仍有争议。这些患者应该由多学科团队进行评估。 ●基于回顾性分析的结果，老年患者可能从肝切除或HCC移植中受益，但需要进行仔细筛选，因为总生存不如年轻患者。6 参考文献： 1.Santambrogio R, Kluger MD, Costa M, et al. Hepatic resection for hepatocellular carcinoma in patients with Child-Pugh's A cirrhosis: Is clinical evidence of portal hypertension a contraindication? HPB (Oxford) 2013 Jan;15:78-84. 2.Farges O, Belghiti J, Kianmanesh R, et al. Portal vein embolization before right hepatectomy: prospective clinical trial. Ann Surg 2003;237:208-217. 3.Yao FY, Ferrell L, Bass NM, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival. Hepatology 2001:33:1394-1403. 4.Chapman WC, Majella Doyle MB, Stuart JE, et al. Outcomes of neoadjuvant transarterial chemoembolization to downstage hepatocellular carcinoma before liver transplantation. Ann Surg 2008 Oct;248:617-25. 5.Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology 2001;33:464-470. 6.Faber W, Stockmann M, Schirmer C, et al. Significant impact of patient age on outcome after liver resection for HCC cirrhosis. Eur J Surg Oncol 2014;40:208-213. 局部治疗原则（HCC-E） HCC-E,1/3 总体原则；消融和动脉介入治疗的原则 英文版 中文版 I.总体原则 ●对所有的HCC患者，应评估其可能的根治性疗法（切除、移植及对于小病灶的消融疗法）。局部治疗应考虑用于不能进行外科根治性治疗的患者，或作为过渡到接受其它根治性疗法的治疗策略的一部分。这些治疗方法大体上分为消融治疗、动脉介入治疗和放疗。 II.治疗信息 A.消融（射频消融、冷冻消融、经皮酒精注射、微波）： ●所有肿瘤都应该适合进行消融，在热消融的情况下，正常组织的边缘也应该被治疗。在经皮酒精注射中边缘是不需要的。 ●肿瘤应该位于适合经皮/腹腔镜/开腹手术消融的部位。 ●当消融病灶邻近大血管、大胆管、膈肌或其它腹部器官时，应相当谨慎。 ●对于≤3cm的肿瘤，单纯消融治疗可能获得根治。在高度选择的肿瘤小且位置较好的患者，在多学科会诊的情况下建议进行的消融可以被认为是一种根治性治疗。3～5cm的病灶，应用经动脉介人治疗，或只要肿瘤位置适合消融，联合介入治疗和消融，可能会延长生存。1,2,3 ●不可切除/无法耐受手术的>5cm病灶应该考虑接受动脉介入治疗、系统治疗治疗、或EBRT。4-6 ●索拉非尼不应作为消融后的辅助治疗。7 B.动脉介人治疗： ●所有肿瘤，无论位置如何，都可能适合行动脉介入洽疗，前提是肿瘤的动脉供应是孤立的且不会引起很多的非目标的栓塞。 ●动脉介入治疗包括经动脉单纯栓塞（TAE）4,5,8,9、化疗栓塞（经动脉化疗栓塞[TACE]10和药物释放珠的TACE[DEB-TACE]6,11）和钇-90微球的放射栓塞（RE）。12,13 ●所有动脉介入治疗对于胆红素>3mg/dl的患者都是相对禁忌，除非可以实施选择性肝段治疗。14钇-90微球的放射栓塞在胆红素超过2mg/dl的患者中，放射导致的肝脏疾病的风险会增高。13 ●动脉介入治疗已经在一些经过高度筛选的门静脉局限性受侵的患者上显示出其安全性。 ●血管造影终点的选择应该由治疗医生决定。 ●对于有足够肝功能的患者，接受动脉介入治疗后，如果存在残留/复发肿瘤的证据但不适合局部治疗，一旦胆红素恢复到基线水平，接受索拉菲尼治疗可能是适合的选择。同时应用索拉非尼和介入治疗的安全性和有效性，在两项随机试验中尚未显示出与显著获益相关。进一步探索联合治疗方法的其它随机Ⅲ期临床试验目前正在进行中。15-17 HCC-E,2/3 放疗原则 英文版
中文版 C.放疗 ●治疗手段： ►EBRT是不可切除疾病的患者或由于合并症而在医疗上不能耐受手术的患者的一个治疗选择。 ►所有肿瘤，无论位置如何，均可适用于放射治疗（三维适形放疗、调强放疗[IMRT]或立体定向体部放疗[SBRT]）。当使用EBRT、IMRT和SBRT来提高治疗精确性和降低治疗相关毒性时，强烈推荐采用图像引导的放疗。 ►对于肝内肿瘤，使用光子18或质子19,20进行大剂量分割是一种可接受的选择，但是建议在有经验的中心进行治疗。 ►SBRT是一种先进的大剂量分割EBRT技术，光子线可递送大量的消融剂量。 ►越来越多的证据证明SBRT在HCC患者治疗中的有效性。21,22SBRT可以考虑作为上面提到的消融/栓塞技术的一个备选方案或用于这些治疗方法失败或存在禁忌时。 ►SBRT(分割为1-5次)常被用于治疗有1-3个肿瘤的患者。如果有足够的未受累的肝脏且肝放射耐受性可以承受，SBRT可考虑用于更大的病灶或更广泛的疾病。应没有肝外病灶或肝外病灶较小且病灶在综合治疗计划中被处理。对于HCC肝脏肿瘤放疗的大部分数据来源于Child-Pugh A级的患者；对于肝功能为Child-Pugh B级或更差的患者，安全性数据目前较为有限。那些肝功能为 Child-Pugh B级的存在肝硬化的患者可以被安全地治疗，但他们可能需要调节剂量并严格限制剂量。23对于肝功能为Chid-Pugh C级的存在肝硬化的HCC患者，肝脏放疗的安全性尚未确立，因为不大可能有对肝功能Child-Pugh C级的患者可行的临床试验。24,25 ►质子束治疗（PBT）可能适合用于某些特殊的情况。26,27 ►姑息EBRT适合用于控制症状和/或预防HCC转移灶（例如：骨或脑）相关的并发症。 ●剂量： ►SBRT的剂量一般是30-50 Gy/3-5 f，取决于正常器官的受量限制和潜在的肝功能。如有临床指征，也可能采用>5 f的其它大剂量分割方案。 HCC-E,3/3 参考文献
系统治疗原则（HCC-F） HCC-F,1/2 英文版
中文版 ●一线系统治疗 ►首选方案 ◊索拉菲尼（肝功能为Child-Pugh A级[1类证据]或B7级）a,b,1,2 ◊仑伐替尼（仅适用于肝功能为Child-Pugh A级的患者）3,4（1类证据） ◊阿特珠单抗+贝伐单抗（仅适用于Child-Pugh A级）c,5 ►其它建议方案 ◊无 ►用于某些情况的方案 ◊纳武利尤单抗c,6（如果不适合使用酪氨酸激酶抑制剂[TKIs]或其它抗血管生成药物）（2B类证据） ◊FOLFOX（2B类证据）d ●疾病进展的后续治疗e,f ►瑞格菲尼（仅适用于肝功能为Child-Pugh A级的患者）（1类证据）g,7 ►卡博替尼（仅适用于肝功能为Child-Pugh A级的患者）（1类证据）g,8 ►雷莫芦单抗（仅适用于AFP≥ 400ng/mL的患者）（1类证据）g,9 ►仑伐替尼（仅适用于肝功能为Child-Pugh A级的患者） ►纳武利尤单抗（适用于肝功能为Child-Pugh A级或B级的患者）c,h,10-12 ►纳武利尤单抗+伊匹单抗（仅适用于肝功能为Child-Pugh A级的患者）c,g,h,14 ►索拉菲尼（肝功能为Child-Pugh A级或B7级的患者）a,b ►帕博利珠单抗（仅适用于肝功能为Child-Pugh A级的患者）c,h,13（2B类证据） 脚注： a.参见Child-Pugh评分（HCC-C）和门静脉高压评估（如静脉曲张、脾肿大、血小板减少）。 b.警告：肝功能为Child-Pugh B级或C级的患者，安全性数据有限且剂量不确定。胆红素水平升高的患者使用要非常谨慎。（Miller AA, Murry K, Owzar DR, et al. Phase I and pharmacokinetic study of sorafenib in patients with hepatic or renal dysfunction:CALGB 60301. J Clin Oncol 2009;27:1800-1805）。索拉非尼对于可能符合移植条件的患者的影响尚不清楚。 c.参见《NCCN免疫治疗相关毒性管理指南》。 d.支持使用FOLFOX方案的数据有限，化疗应首选在临床试验中使用。（Qin S, Bai Y, Lim HY, et al. Randomized, multicenter, open-label study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia. J Clin Oncol. 2013;31:3501-3508.） e.拉罗替尼和恩曲替尼是NTRK基因融合阳性肝细胞肝癌患者的治疗选择。（Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol 2020;21:271-282; Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children. N Engl J Med 2018;378:731-739.） f.没有数据能够确定一线系统治疗疾病进展后（除了一线接受索拉菲尼或纳武利尤单抗治疗以外）的最佳治疗方案。 g.数据反映的是索拉菲尼治疗中或治疗后出现进展的患者。 h.用于先前未使用过检查点抑制剂治疗的患者。 HCC-F,2/2 参考文献  END |
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