胃泌素释放肽前体（ProGRP）：小细胞肺癌的重要标志物

 

   去年我院肿瘤标志物的检验项目增加了胃泌素释放肽前体（ProGRP），顾名思义，不仅患者而且包括本院部分医护人员均以为是胃肠道肿瘤的标志物，对疾病理解和判断造成了困惑。其实，胃泌素释放肽前体（ProGRP）是小细胞肺癌的重要标志物。

 

   肺癌是我国首位恶性肿瘤死亡原因。目前，我国每4例恶性肿瘤死亡者中就有1例是肺癌。肺癌主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。NSCLC约占肺癌的80%， SCLC约占肺癌的15－20%。SCLC在诊断还是治疗领域，获得的关注度都较低，但它却是一种恶性化程度更高、病因更复杂的肿瘤，具有快速和侵袭性生长的特点，易发生广泛性转移。就目前的检测手段而言，通过低剂量的螺旋CT对肺癌的高危人群进行筛查，可以发现不少早期患者，降低无症状肺癌高危患者20%的死亡率，但是对SCLC并无筛查获益。影像学手段很难发现小的、散在肿瘤病灶上的SCLC。活检虽然可以对SCLC和NSCLC进行确诊，但并非所有患者均可进行活检。

 

   肿瘤标志物检测作为组织病理和影像学检查的有力补充，能为肺癌患者管理提供重要的参考价值。目前，临床常用的肺癌肿瘤标志物包括：CEA（癌胚抗原）、CYFRA21-1（细胞角蛋白19的可溶性片段）、SCC（鳞状细胞癌抗原）、NSE（神经元特异性烯醇化酶）和ProGRP（胃泌素释放肽前体）。其中，CEA主要应用于腺癌和大细胞癌，CYERA21-1、SCC主要用于鳞癌，NSE和ProGRP都是用于SCLC的特异性标志物。NSE存在着诸多局限性：对早期局限期SCLC敏感性低；在其他恶性肿瘤患者中，也可出现NSE值异常升高；由于红细胞和血小板含有NSE，溶血样本容易出现假阳性，因此不能使用血浆进行检测。

 

   胃泌素释放肽（GRP）属于胃肠激素，主要刺激胃的G细胞分泌胃泌素、参与平滑肌细胞的收缩、促进细胞间的相互作用。GRP是正常人脑、胃的神经纤维以及胎儿肺的神经内分泌组织存在的激素。在成人，GRP仅存在于神经和小部分肺的神经内分泌细胞中，且水平较低。SCLC患者往往存在高水平GRP的表达和分泌，刺激肿瘤细胞生长，但GRP半衰期只有2分钟，稳定性差，难以检测。作为GRP的前体，胃泌素释放肽前体（ProGRP）普遍存在于非胃窦组织、神经纤维、脑和肺的神经内分泌细胞中，能在血浆中稳定表达，是GRP基因编码的产物，可反映GRP的水平。研究表明，如设定ProGRP的判断界值（cut off）为30 pg/ml，在各种实体瘤，如肺癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、肾细胞癌和神经内分泌肿瘤内对ProGRP进行检测，ProGRP在SCLC中显著升高至66%，远远高于在其他肿瘤内的表达，证明其对SCLC有较好的特异性。在一项对比研究中，发现单一标志物ProGRP对SCLC诊断的敏感性最高，可达76.7%。SCC、ProGRP、NSE三者联合检测对SCLC的诊断敏感性为79.5%，特异性为99.6%。临床上，ProGRP还能用于监测SCLC治疗效果、复发和预后情况。作为复发监测敏感性最高的肿瘤标志物（敏感性为74%），在SCLC治疗过程中，ProGRP下降水平与治疗疗效呈正相关。ProGRP水平与SCLC生存预后相关——治疗前ProGRP水平升高是生存不佳的独立预后因子。

 

   ProGRP已被普遍认为是诊断SCLC较理想的肿瘤标志物，受到临床广泛的关注。近几年来，随着对ProGRP研究的进一步深入，逐渐发现其在NSCLC、胃肠道癌症、小细胞食管癌、卵巢癌等方面的价值。从目前的研究看，ProGRP是诊断小细胞神经内分泌癌（尤其在肺部）最敏感的肿瘤标志物，其具体临床、病理特征、机制还有待进一步的深入研究。