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4月初，美国食品与药物管理局（FDA）就二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂沙格列汀和阿格列汀发布警告，指出这两种药物可能增加患者的心衰风险，尤其对于已经患有心血管疾病或肾病的患者。 首都医科大学附属北京安贞医院内分泌科陶红教授对此评论道，目前的观点认为肠促胰素作用减低是2型糖尿病的病理生理异常之一，从其作用机制来讲，肠促胰素类药物具有良好的应用前景。就至今为止公布的关于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和DPP-4抑制剂的大型心血管终点研究结果可以得出，心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中、不稳定心绞痛住院的发生率等主要终点与安慰剂相比没有差别，提示肠促胰素类降糖药物总体心血管安全性良好。 FDA之所以发布这一警告，是基于两项糖尿病患者心血管结局的大型临床试验结果，以及2015年4月FDA内分泌和代谢药物咨询委员会提出的建议。这两项试验结果具体如何？下面我们对肠促胰素类药物心血管安全性的主要研究进行盘点。 1. 利西拉来 2015年美国糖尿病协会（ADA）年会上报告了ELIXA试验结果。研究纳入了6068例具有心肌梗死（83%）或不稳定心绞痛入院（17%）病史的2型糖尿病患者，受试者随机接受利西拉来或安慰剂注射治疗，主要终点是心血管死亡、心肌梗死、卒中及不稳定心绞痛入院复合终点，随访10个月，其他终点包括全因死亡及心衰入院。试验过程中未观察到心衰风险增加，与安慰剂相比，利西拉来组血压或心率无明显变化。 2. 艾塞那肽 一项研究旨在评价艾塞那肽降低糖尿病患者潜在心血管事件风险的效果，39275例2型糖尿病患者接受艾塞那肽治疗，1日2次，与381218 例接受其他口服降糖药物治疗2型糖尿病患者进行比较，艾塞那肽可显著降低患者发生CVD的风险，患者出现卒中、心肌缺血、血脂异常、肥胖、高血压和其他不良事件的几率显著低于对照组，与CVD相关住院几率也低于对照组。 3. 利拉鲁肽 LEADER研究是一项3B期、国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评估利拉鲁肽的长期心血管安全性。不久前，企业公布了此研究的阳性结果，在今年ADA年会上，将公布此研究的详细数据，结果十分令人期待。 1. 西格列汀 TECOS研究是一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，旨在评估在常规糖尿病治疗基础上加用西格列汀对心血管预后和临床安全性的影响。结果显示，西格列汀不增加患者的心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或不稳定心绞痛住院的复合终点事件风险，也不增加心衰住院或其他不良事件的风险。 2. 沙格列汀 SAVOR-TIMI 53研究始于2010年5月，旨在评价沙格列汀的心血管安全性，中位随访2.1年。主要复合终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性缺血性脑卒中。研究结果显示，与安慰剂比较，接受沙格列汀治疗的患者因心衰入院比例较高（3.5% vs. 2.8%）。 3. 阿格列汀 EXAMINE研究是一项大型前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床III期研究，主要终点包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中。研究结果显示，在近期发生ACS的2型糖尿病患者中，应用阿格列汀的患者比安慰剂组因心衰入院率增高（3.9% vs. 3.3%）。 综合评价：肠促胰素类降糖药总体心血管安全性良好，期待更多研究验证。 自2008年开始，FDA要求所有新型降糖药应证实具有可靠的降糖作用，且心血管安全性不劣于安慰剂。而这些研究足以证实，肠促胰素类药物的总体心血管安全性良好。虽然在SAVOR-TIMI 53试验中，心衰结果出乎意料，但这似乎不是基于肠促胰素治疗的类效应，应进一步分析研究。 陶红教授指出，自2005年第一个肠促胰素类药物上市以来，此类药物的研究和临床应用发展飞速，其在糖尿病国际指南中的地位也不断提升。 迄今，GLP-1受体激动剂心血管终点研究已结束的仅有ELIXA试验（利西拉来），即将公布以及正在进行的GLP-1受体激动剂研究包括利拉鲁肽、索马鲁肽、度拉糖肽及艾塞那肽周制剂等，这些研究结果将更加丰富对该类药物的心血管安全性认识。 DPP-4抑制剂心血管结局研究，已公布的有3项，其中沙格列汀增加心衰住院风险，阿格列汀心衰住院风险有增加趋势（但未达到统计学意义），西格列汀为中性结果。仔细分析可以看出，3项研究在入组人群基线糖化血红蛋白水平、合并其他降糖药物应用比例、合并心血管疾病特征、肾功能状态等方面均有差别。鉴于心衰是糖尿病患者不容忽视的重要临床问题，因此基于上述研究结果，FDA发布沙格列汀和阿格列汀增加心衰风险警告，建议应用这些药物（包括合剂在内）的患者发生心衰时应停药。当患者出现心衰的症状和体征时应首先咨询医生，不要自行停用药物。期待今后更多的DPP-4抑制剂相关研究（如利格列汀研究将于2017年结束）、不同DPP-4抑制剂比较研究以及DPP-4抑制剂与其他降糖药物比较研究，来明确这类药物对心功能的影响及其机制。 参考文献 1. FDA. Diabetes Medications Containing Saxagliptin and Alogliptin: Drug Safety Communication - Risk of Heart Failure. 04/05/2016. http://www./Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm494252.htm 2. William B. White and William L. Baker. Cardiovascular Effects of Incretin-Based Therapies. 2016 Jan 14;67:245-60. doi: 10.1146/annurev-med-050214-013431. 3. Best JH, Hoogwerf BJ, Herman WH, et al. Risk of cardiovascular disease events in patients with type 2 diabetes prescribed the glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonist exenatide twice daily or other glucose-lowering therapies:a retrospective analysis of the LifeLink database[J]. Diabetes Care,2011,34(1):90-95. |
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