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DPP-4抑制剂的作用机制独特，自2006年全球第一个DPP-4抑制剂上市以来，该类药物的研究和临床应用有了飞速的发展。 DPP-4（是二肽基肽酶-4的英文缩写，它可分解肠促胰素，升高血糖）抑制剂是一种基于肠促胰素机制的新型降糖药物，目前在我国上市的有捷诺维（西格列汀）、安立泽（沙格列汀）、佳维乐（维格列汀）等。  DPP-4抑制剂能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并调节胰高糖素水平，从而降低糖化血红蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。 目前已经证实GLP-1是在小肠和大肠黏膜L细胞中分泌的胰高血糖素原肽，是肠促胰岛素家族中的一种肽类激素，它呈葡萄糖依赖性作用于胰岛β细胞上的GLP-1受体，具有促进胰岛素基因的转录、增加胰岛素的合成和分泌及生长激素的分泌、抑制胰升糖素分泌、增加β细胞数量等作用。 口服西格列汀的药物高峰时间为1～4h，半衰期为12.4小时。对于2型糖尿病患者，口服100mg西他列汀24周后空腹血糖降低3.0 mmol/L，HbA1c降低0.79%，对体重无影响。 维格列汀的峰值药物剂量在口服给药后约2小时.  除降糖之外的作用 抗炎作用： 2型糖尿病也是一种低度全身炎症性疾病，细胞内和血清CD26表达水平与葡萄糖控制水平相关。最近一项研究还表明，在日本患有2型糖尿病的患者中，西他列汀（每日50mg）可降低炎性细胞因子的表达，并改善外周血单个核细胞的炎症表型。 在患有2型糖尿病的患者中用西他列汀（100mg qd）或维格列汀（50mg bid）治疗2型糖尿病可降低血浆IL-6，IL-18，TNF-α和硝基苯氨基酸水平。 此外，西他列汀（每日50毫克）也可显着改善冠心病和未控制糖尿病患者的外周血管内皮功能，进一步发挥抗炎作用。 促进伤口修复： 通过研究发现，DPP-4抑制剂作为一类经典的口服降糖药，虽然被广泛应用于糖尿病治疗，但其可能对糖尿病并发症存在正面或者负面的影响。 在此基础上，通过离体细胞和小鼠在体实验进一步发现DPP-4抑制剂通过直接和间接作用使得皮肤上皮细胞具有更强的迁移能力，促进创面修复，加快糖尿病溃疡愈合。此外，DPP-4抑制剂还能减少胶原合成和沉积，改善糖尿病溃疡疤痕形成。  适应证 DPP-4抑制剂的适应证为：配合饮食控制和运动，单药或联用，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。 安全用药须知道的事 低血糖 2017年《中国2型糖尿病防治指南》指出，单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖风险。荟萃分析显示，DPP-4抑制剂单用的低血糖风险仅为二甲双胍单药治疗的44%，与二甲双胍联用也不会增加低血糖风险。 西格列汀单药用于亚洲患者（中国、印度、韩国、日本），无低血糖事件报告。西格列汀单药用于65～85岁的老年患者，有症状的低血糖发生率仅为0.8%。 临床研究显示，DPP-4抑制剂与胰岛素联合应用，与胰岛素单独使用相比，总体低血糖事件和严重低血糖事件均减少。 对体重的影响大量研究显示，DPP-4抑制剂对于体重没有太大影响。 胃肠道反应 荟萃分析结果表明，与安慰剂相比，DPP-4抑制剂不会增加胃肠道的副作用。 心血管安全性 荟萃分析显示，DPP-4抑制剂整体心血管安全性良好，主要心血管事件（包括心血管死亡率、心肌梗死、脑卒中）的发生率均与安慰剂组相当，无显著性差异。 西格列汀心血管终点研究（TECOS）显示，相对于对照组，西格列汀不增加主要心血管事件的风险，不增加心衰住院风险。 2014年美国食品和药物管理局与欧洲药物管理局对于肠促胰素类药物的胰腺安全性做出了评估，认为GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂均不增加胰腺炎和胰腺癌的发生风险。 对骨骼的影响 DPP-4抑制剂对骨骼没有太大影响。荟萃分析显示，DPP-4抑制剂不會增加骨折风险。TECOS研究亚组分析显示，与安慰剂相比，西格列汀不增加全因骨折、重要骨质疏松性骨折以及髋部骨折风险。  其他不良反应 DPP-4抑制剂的主要不良反应有鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染等。其他一些很少见的不良反应有超敏反应、血管神经性水肿、肝酶升高、腹泻、咳嗽、淋巴细胞绝对计数降低等。 大部分DPP-4抑制剂通过肾脏排泄到体外，因此肾功能越差，DPP-4抑制剂越容易在体内蓄积，从而有引起低血糖的风险。 对于大部分DPP-4抑制剂，在轻度肝功能受损的患者中均无需调整剂量。唯有利格列汀在各种程度的肝功能不全患者中无需调整剂量。 DPP-4 抑制剂服用方便，可于餐前、餐时或餐后服用，没有特别限制。其中维格列汀需每日2次服药，其余 DPP-4 抑制剂只需每日服用 1 次。 国内外尚未批准DPP-4抑制剂用于1型糖尿病患者，但有研究显示，对于成人1型糖尿病，西格列汀可显著降低餐后2小时血糖、平均血糖及24小时血糖曲线下面积，能使糖化血红蛋白降低0.27%，还能使餐时胰岛素剂量和全日总胰岛素剂量降低。 但是，DPP-4 抑制剂一般用于没有糖尿病酮症酸中毒的成人2型糖尿病患者，不推荐孕妇、哺乳期妇女和患有严重胃肠道疾病患者使用。 一周用一次的药物 曲格列汀琥珀酸盐”（以下简称为“曲格列汀”），是全球上市的第一个一周服用一次的口服降糖药物，2015年3月首次在日本上市。 目前发表的所有针对曲格列汀这个药物的临床研究均是在日本本土进行的。 在曲格列汀的2期临床研究中（所谓Ⅱ期临床研究是在患者中进行，主要针对药物的治疗作用进行初步评价，当然也会同时评价其可能出现的毒副作用），322例经饮食和运动干预无效的糖尿病病人，接受曲格列汀一周一次或者安慰剂治疗12周。 最终的研究结果提示：与对照组（即服用安慰剂的病人）相比，服用曲格列汀的病人糖化血红蛋白低0.55%左右。 另外， 在这项研究中还发现，曲格列汀可以有效降低空腹血糖，服用曲格列汀12周后，空腹血糖平均可以下降0.55mmol/L左右。 在曲格列汀的Ⅲ期临床研究中（所谓Ⅲ期临床研究是指治疗作用确证阶段，包括治疗剂量的设定等），同为DPP-4抑制剂的曲格列汀（一周一次）与阿格列汀（一日一次）相比，同样用药24周后，曲格列汀的降糖疗效总体与阿格列汀相似，控制空腹血糖作用稍弱于阿格列汀，控制餐后2小时血糖的程度两个药物基本相似。  文献中报道的曲格列汀的不良反应大多比较轻微，目前报道最多的是鼻咽炎。 迄今为止，仅报道了两例病人服用曲格列汀后出现严重不良反应的事件，一例病人服用50毫克一周一次的曲格列汀后出现了小肠结肠炎，另一例病人服用200毫克一周一次的曲格列汀后发生了糖尿病性坏疽。 不过，临床研究最终并没有证实这两例严重不良事件与曲格列汀有明确的因果关系。 但迄今为止，尚未听说曲格列汀在中国有进行临床研究的计划， 而根据目前的规定， 如果新药，不在中国进行临床研究，缺乏中国人群的证据，基本不可能被批准应用于临床。因此这个药近几年内不会在中国上市。而用药也是需要个体化，必须在医生的指导下进行。 家庭用药、上海医药、祝您健康、健康大视野、健康一点通 |
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