入院后完善以下检查：血、尿、便常规，生化全套，甲状腺功能等均正常。
超声心动图：LA 26 mm，LV 36 mm，LVEF 65%，RV 31 mm，估测肺动脉压84 mmHg，TAPSE 20 mm，提示重度肺动脉高压，右心增大，三尖瓣中度反流。
胸片：双侧肺门动脉扩张，外围肺纹理相对纤细，主动脉结不宽；肺动脉段轻凸，右心大，心胸比0.5。
胸部高分辨CT及肺动脉增强扫描：肺内未见明显渗出及占位性病变，未见肺栓塞征象。
呼吸功能：FVC占预计值75%，FEV1占预计值70%，FEV1/FVC 81%，提示轻度混合性通气功能障碍，小气道功能明显减退，肺弥散量轻-中度下降，DLCO 58%，气道阻力和弹性阻力未见明显异常，肺顺应性低于正常范围。
肺通气/灌注显像：未见肺栓塞征象。
问题4. 经过初步无创检查，该患者基本排除了左心疾病、慢性肺病及慢性血栓栓塞性肺高压，为了更进一步鉴别诊断、评估病情并制定治疗方案，下一步需要做的检查是？
A. 右心导管检查
B. 急性肺血管扩张试验
C. 心脏核磁共振
D. 心脏PET-CT
专家解读
正确答案是：A、B。
肺动脉高压（PH）定义是指静息状态下通过右心导管测得平均肺动脉压≥25 mmHg。PAH用来描述毛细血管前肺动脉高压，指肺动脉楔压（PAWP）≤15 mmHg且肺血管阻力（PVR）＞3 Wood U的血流动力学状态，同时除外其他原因（如肺疾病、慢性血栓栓塞性肺高压或其他少见疾病）所致的毛细血管前肺动脉高压。采用肺动脉压（PAP），PAWP，心输出量（CO）、舒张期压力阶差（DPG=舒张期PAP-平均PAWP）和PVR的不同组合来定义PH（表3）。
右心导管检查可以明确诊断、分析病情轻重、协助治疗方案的制定及判断预后，同时右心导管是一种微创检查，总体安全性较好，严重并发症发生率非常低，是评价肺高血压所必须进行的检查项目。以下为2015年ESC针对肺高血压患者右心导管检查的推荐意见（表4）。
急性肺血管扩张实验可帮助筛选钙通道阻滞剂敏感肺动脉高压患者，间接判断肺动脉高压患者的病情状况。急性肺血管扩张试验阳性是指mPAP下降≥10 mmHg，下降绝对值达到mPAP≤40 mmHg且心输出量增加或无变化。
右心导管中还可行血氧监测。血氧监测及心内左向右分流的定位原理是氧合的血液由心脏左侧流向右侧，会引起分流的流向室内的氧含量或血氧饱和度异常升高。为了明确左向右分流的存在及其位置，需要在肺动脉、右房、右室、腔静脉分别采集多个血样，然后测量每个标本的氧含量或氧饱和度，明确有无异常的血氧升高。血氧监测在判断心内左向右分流上有较高的特异性，但敏感性较差。因此血氧监测主要用于明确有无中等量或大量的分流存在，对于小量分流的诊断成功率较低。
诊疗经过：患者右心导管检查（表5），导管诊断：提示为毛细血管前肺动脉高压，急性肺血管扩张试验阴性。
问题5. 综合以上检查提示PAH可能性大，下一步需要做的检查及需要排除的疾病是？
A. 通过ANA、ENA、ANCA等风湿免疫学筛查结缔组织病
B. 通过相关病史、体征、血液学指标及腹部超声筛查血吸虫病、门静脉高压等疾病
C. 通过HIV抗体检测筛查HIV感染
D. 通过遗传学检查筛查基因突变所致肺动脉高压
E. 开胸肺活检诊断肺静脉闭塞病或肺毛细血管瘤病
专家解读
正确答案是：A、B、C、D。
通过上述各项筛查，该患者定位于第1类肺动脉高压的诊断，其中最常见的为先天性心脏病所致的肺动脉高压，该患者超声心动图、胸片、心电图及右心导管中的血氧饱和度监测均无先天性心脏病提示，故可排除。
其次，肺动脉高压作为结缔组织病的并发症并不少见，但临床往往容易忽视，多个研究中心的注册研究显示8%～10%的肺动脉高压患者其原发病为结缔组织病，而肺动脉高压也是结缔组织疾病继感染和脏器衰竭之后的第三位死因。该患者病史中无免疫色彩，同时行免疫学指标的筛查，ANA及ENA（-），结合血沉、C3、C4及免疫球蛋白正常，可排除。
该患者来自山东省菏泽市，非血吸虫疫区，病史中无发热，无消化道相关症状，查体肝脾无肿大，肝功能正常，腹部超声无异常提示，故考虑血吸虫病或门静脉高压可能性不大。
肺静脉闭塞病是一种罕见病，临床上肺静脉闭塞病的诊断依据通常有严重肺动脉高压、放射线肺水肿和正常肺动脉楔压三联征。肺静脉闭塞病最终确诊只能通过外科肺活检，2015年ESC指南中暂不推荐行开胸或胸腔镜肺活检。该患者临床症状、急性肺血管扩张试验中的各个指标（理论上血管扩张剂可能对肺静脉闭塞病无效，实际工作中发现血管扩张剂会恶化心肺状态），影像学检查均无肺静脉闭塞病或肺毛细血管瘤病的提示，故不考虑。
遗传性肺动脉高压的基因检测在北美和欧洲临床已经实现，适用于有肺动脉高压家族史的人群或肺动脉高压患者。不能忽视肺动脉高压患者检测出基因突变后，肺动脉高压类型从散发型转变为遗传型。
问题6. 不考虑把以下哪种药物加入到治疗计划中？
A. 内皮素受体拮抗剂
B. 5型磷酸二酯酶抑制剂
C. 前列环素及其类似物
D. 钙通道阻滞剂
特发性肺动脉高压是一种慢性进展性疾病，目前还没有有效的治疗措施。治疗方面不能仅仅局限于单纯的药物治疗，而应是一套完整的治疗策略（图3），包括评估疾病的严重程度、一般治疗及支持治疗，评估肺血管反应性、评估靶向药物治疗效果、联合不同的靶向药物、介入治疗等。治疗目标是提高患者生活质量，改善症状及预后。
一般治疗包括妊娠和生育控制；应接受疫苗注射以预防流感和肺炎球菌感染；应对患者进行社会心理学关怀；身体条件允许的患者应在监护下行运动康复治疗；WHO功能分级为Ⅲ、Ⅳ级以及动脉血氧持续低于60 mmHg的患者，在乘坐飞机时应注意吸氧；对于择期手术的患者，如可能应避免全身麻醉而采用硬膜外麻醉；不推荐患者进行过度体力活动，避免患者症状加重。
支持治疗包括对于有右心衰竭和体液潴留的患者，应给予利尿剂治疗；动脉血氧分压持续低于60 mmHg的患者，应给予长期持续性氧疗；对于特发性肺动脉高压、可遗传性肺动脉高压及食欲抑制剂相关性肺动脉高压的患者，应给予口服抗凝剂治疗；可考虑对PAH患者给予纠正贫血和/或铁剂储备的治疗；不推荐患者使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂、伊伐布雷定等药物，除非需治疗相关并发症（例如高血压、冠心病、左心衰竭）。
急性肺血管反应试验阳性的患者可能从长期高剂量钙通道阻滞剂（CCBs）治疗中获益，也是唯一能安全应用该治疗方案的患者群。由于CCBs有导致体循环血压下降、矛盾性肺动脉压力升高、心功能衰竭加重、诱发水肿等危险，故对尚未进行急性肺血管扩张试验的患者不能盲目应用CCBs 。仅10%特发性肺动脉高压患者初次急性肺血管扩张试验阳性。CCBs治疗12个月后需复查急性肺血管扩张试验，以判断患者对CCBs是否持续敏感，结果仍阳性者可继续给予CCBs治疗，否则需加用靶向药物治疗。
靶向药物治疗包括内皮素受体拮抗剂（波生坦、安立生坦、马西替坦等），5型磷酸二酯酶抑制剂（西地那非、他达拉非、伐地那非等），前列环素及其类似物（依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼尔等），鸟苷酸环化酶激动剂（利奥西呱），IP-受体激动剂（Selexipag口服），根据WHO肺动脉高压功能分级给予单药或联合药物治疗。目前还没有指南指导具体如何单药或联合用药，建议采用目标导向的治疗策略。有研究提示基线时，PVR≥300 dyne·s/cm5，mPAP≥40 mmHg，RVSP估计值≥60 mmHg，Reveal PAH风险评分≥10，以及6MWT结束时SpO2≤90%是初始联合治疗的预测因素。
进一步治疗策略，包括肺动脉高压患者因或不因并发症导致的心率快（＞110次/分），低血压（收缩压＜90 mmHg），少尿及乳酸水平升高，推荐进入ICU住院治疗；低血压患者推荐应用强心治疗支持；最大量药物治疗未能取得显著临床疗效；房间隔球囊造口应用人群包括优化药物治疗（静脉应用正性肌力药物）、WHO功能分级Ⅳ级，药物治疗无效的顽固性右心衰或伴严重的晕厥、等待移植期间或无法获得药物治疗。对于右房压大于20 mmHg和静息不吸氧状态下动脉血氧饱和度小于80%的晚期患者应避免此类手术；对于最大药物治疗未能取得显著临床疗效的患者推荐进行肺移植。
诊疗经过：入院后：NT-proBNP 1313 ng/ml，D-二聚体48 pg/ml。6分钟步行距离435米。患者WHO功能分级Ⅱ级，考虑可先单药治疗。安立生坦5 mg Qd加量至10 mg Qd，呋塞米20 mg Qod与托拉塞米20 mg Qod交替使用+氯化钾缓释片1 g Tid。随访及治疗方案调整：（表6）。
问题7. 肺动脉高压患者的治疗目标的评判指标？
A. 右心衰症状
B. 晕厥
C. WHO功能分级
D. 6分钟步行距离
E. 心肺运动试验
F. BNP或NT-proBNP
G. 超声心动图或心脏核磁
H. 肺动脉压
肺动脉压不是肺动脉高压患者治疗及评估预后的指标，因为严重的肺动脉高压使得右心功能由代偿期发展至失代偿期时，肺动脉压力较右心功能正常时低（表7：肺动脉高压的危险评估）。
