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徐文迪， 陶弢， 刘伟 上海交通大学医学院附属仁济医院内分泌科，上海200127 ［摘要］ 多囊卵巢综合征( PCOS) 是育龄期女性最常见的内分泌紊乱性疾病，其主要症状包括因高雄激素导致的多毛症、痤疮，月经失调以及因稀发排卵或无排卵而导致的不孕。此外，PCOS 患者罹患代谢功能障碍和心血管疾病的风险显著增加。在临床上，其内科的治疗方法包括饮食和生活方式干预、调经抗雄激素及改善代谢综合征等。现阶段包括改善胰岛素抵抗及调脂抗炎等代谢治疗的多种方法相结合的综合治疗已逐渐成为发展趋势。二甲双胍、小檗碱、胰高血糖素样肽-1( GLP-1) 受体激动剂等多种调整代谢综合征的药物正逐渐被广泛应用于PCOS 的治疗，且取得多方面的疗效。该文就PCOS 患者代谢异常治疗的新进展作系统评述。 ［关键词］ 多囊卵巢综合征; 代谢治疗; 生活方式干预; 药物治疗 Advances of treatment of metabolic abnormalitiesfor patients with polycystic ovary syndrome XU Wen-di， TAO Tao， LIU Wei Department of Endocrinology and Metabolism， ＲenjiHospital， Shanghai Jiao Tong University School ofMedicine，Shanghai 200127，China ［Abstract］ Polycystic ovarysyndrome ( PCOS ) is the most common endocrine disorder of women at childbearing age． T he mainmanifestations include hirsutism and acne due to hyperandrogenism， menstrual disorders， as well asinfertility caused by anovulation or oligo-ovulation．Furthermore， the risks of suffering fromadversecardiovascular events and metabolic disorders increase significantly forpatients with PCOS． Clinically，theinternal medicine treatments of PCOS include diet and lifestyle interventions， anti-androgens， and improvingmetabolic syndrome． Nowadays， the metabolic treatment thatintegrates multiple therapies such as improving theinsulin resistance， regulating lipids， and reducing theinflammatory has gradually become a trend． Metformin，berberine， glucagon-like peptide -1 ( GLP-1)receptor agonist， and other drugs that can adjust themetabolicsyndrome have been widely used for the treatment of PCOS and obtainedmultiple curative effects． T his paperreviews advancesof the treatment of metabolic abnormalities for patients with PCOS． ［Key words］ polycystic ovarysyndrome; metabolic therapy; lifestyle intervention; medication 多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS) 是临床常见的生殖内分泌疾病，其临床表现呈多样化，育龄妇女的发病率为4%～20%，约28%的超体质量妇女及5% 的正常体质量育龄女性罹患此病。临床观察中发现，PCOS 患者除月经紊乱、不孕不育及多毛症等典型症状外，患糖耐量异常、胰岛素非依赖型糖尿病(2 型糖尿病) 、脂质代谢异常等代谢性疾病及不良心血管事件的风险亦明显增加，其中PCOS 患者出现胰岛素抵抗及代谢指标异常的比例达50% 以上。随研究的深入，对PCOS 患者的治疗已从单一的药物治疗典型症状，进展为生活方式干预及药物、手术等多种措施综合治疗，且治疗重点逐渐转移至对代谢异常的调整及远期并发症的预防。本综述旨在讨论PCOS 患者代谢异常治疗方法及药物的相关进展。
1 生活方式干预治疗 PCOS 的病因尚不确切，目前已有研究证实肥胖和不良的生活习惯会加剧PCOS 胰岛素抵抗和许多其他症状。其原因可能是脂肪组织的轻度慢性炎症产生的炎症因子干扰了胰岛素受体底物( insulinreceptor substrate， IRS) 的酪氨酸磷酸化和代谢，导致胰岛素信号转导途径异常; 且炎症反应产生的C反应蛋白也可以降低胰岛素靶细胞的敏感性。因而包括饮食调整、减轻体质量、心理调适、戒烟在内的多种生活方式的干预指导在临床上越来越被重视。有学者认为所有的超体质量或肥胖的PCOS患者都需要进行生活方式干预和运动治疗。Haqq等系统述评比较了1966—2003 年多项生活方式干预PCOS 患者的试验结果，研究发现生活方式干预是改善PCOS 患者胰岛素抵抗、脂代谢及C反应蛋白的最佳手段，并能有效改善患者的心肺功能。相较于药物治疗，有前瞻性研究证明生活方式的改变与二甲双胍对PCOS 患者月经状况的改善有相似疗效，且这种治疗作用与体质量指数( body mass index，BMI) 降低呈正相关。而最新的meta 分析表明，仅为期12 周的生活方式干预的单独应用即可改善多种性激素代谢指标、胰岛素抵抗及血脂水平，是PCOS最佳治疗方法之一。 对于生活方式干预措施的选择，一项涉及57名超体质量/肥胖的随机对照试验 ( randomizedcontrolledtrial，RCT) 发现，单独或联合进行饮食管理和运动，均能在4 个月以及3 年随访期内有效改善超体质量/肥胖PCOS 患者的生殖功能。与此同时，结构化运动训练较之于低热量饮食，两者在累积怀孕率、BMI、胰岛素抵抗指数等代谢指标和生活质量的改变方面无明显差异。 生活方式干预虽有避免药物不良反应及手术风险等优点，但因缺少统一的饮食和运动强度标准和管理标准，在临床不易实施。现暂无研究表明何种饮食或运动管理方法更有利于患者的长期坚持。饮食方面，需要患者记录饮食日志。运动方面，一般要求患者每周需完成150 min 的有效有氧运动，运动治疗师会根据患者的喜好制定个体化的运动方式和强度方案。总而言之，以减轻体质量为目标的健康宣教和个性化运动方案制定是现今常采用的干预管理手段，可一定程度上提高患者的长期依从性。 2 药物治疗 2.1 胰岛素抵抗的治疗 大部分PCOS 患者出现外周胰岛素抵抗，相较于有正常卵巢和月经周期的女性患者而言，肥胖更大程度上加重了这一症状。胰岛素抵抗及其伴随的代偿性高胰岛素血症通过降低性激素结合球蛋白( sex hormone-binding globulin，SHBG) 的肝合成来增加睾酮的生物活性，加重了高雄激素症状，且两者被认为是抑制排卵以及增加卵巢雄激素合成的重要原因。 2.1.1 经典胰岛素增敏剂 主要包括二甲双胍与噻唑烷二酮类药物。①二甲双胍: 二甲双胍可以通过促进外周组织对胰岛素的利用从而降低胰岛素浓度，且能减少肝糖原的输出，以治疗胰岛素抵抗。新近研究表明，二甲双胍被证实可治疗患者糖代谢受损、保护胰岛β 细胞功能、调节脂质代谢、改善慢性炎症状态以及降低雄激素水平，且对PCOS 患者的生殖有多方位的有益影响。在未妊娠的患者中，二甲双胍药物单用被证实可改善患者的月经周期，提高患者的排卵频率，并减少子宫内膜雄激素受体的表达，从而有益于妊娠的发生。而在已妊娠的PCOS 患者中，最新研究显示，二甲双胍可以减少妊娠期糖尿病的发生，有效降低胎儿遗传性疾病相关的胎儿游离DNA 以及母体游离DNA 水平等指标，并在辅助生殖技术使用中增加活产率。与经典PCOS 药物对比，二甲双胍与罗格列酮联用相较于单用罗格列酮可增加PCOS 患者的妊娠率，且对婴儿的发育无明显不良影响。因而二甲双胍的作用已得到较普遍的认可，在糖耐量受损/2 型糖尿病的肥胖PCOS 患者中，若生活方式干预无法改善症状，推荐应用二甲双胍; 对于月经不调且不能服用或无法耐受口服避孕药的PCOS 患者，推荐其作为二线疗法。②噻唑烷二酮类药物: 噻唑烷二酮类药物通过结合过氧化物酶体激活受体γ 来改善胰岛素抵抗。除有效改善患者胰岛素抵抗外，吡格列酮和罗格列酮能降低患者体内睾酮及炎症标志物水平，提高PCOS 患者的排卵率。但此类药物不能有效降低雄激素水平，且可能引起体质量增加、低血糖、心血管不良事件及骨密度降低，因而对PCOS患者，特别是有心脏疾病、骨密度减低以及超体质量或肥胖的患者，不推荐将噻唑烷二酮作为PCOS治疗的有效手段。 2.1.2 胰高血糖素样肽-1 ( GLP-1) 受体激动剂 GLP-1 是一种肠道产生的具有胰岛β 细胞保护作用的多肽，可以促进胰岛素分泌，减轻炎症反应。其受体激动剂通过抑制胃肠蠕动，从而降低食欲、增加胰岛素敏感性，可使肥胖人群体质量减轻。近年来的研究发现，超体质量及正常体质量PCOS 患者的GLP-1 分泌均减少，且这种肠激素的分泌不足可影响患者的糖代谢，因而GLP-1 受体激动剂被认为可改善PCOS 患者的胰岛素抵抗及糖代谢异常。在超体质量/肥胖的PCOS 患者中，应用其受体激动剂艾塞那肽在控制体质量方面明显优于二甲双胍，且两药联用相比于两种药物单独使用，可以更大程度上改善PCOS 患者的月经周期、排卵率、雄激素水平、胰岛素抵抗及糖代谢紊乱。另一种受体激动剂利拉鲁肽则对服用二甲双胍减轻体质量无效的PCOS 患者有较好的疗效。此外，GLP-1 受体激动剂可以降低体内转氨酶水平及血脂水平，促进脂肪再分配，直接减轻肝脏脂肪变性及炎症反应程度，改善脂肪肝，因而这类药物也可用于PCOS 患者脂肪肝的治疗。虽然多项小样本研究证实GLP-1 受体激动剂在超重/肥胖PCOS 患者中改善代谢症状有显著的疗效，但仍缺乏大型的ＲCT 的证据，且其在正常体质量及正常糖耐量PCOS 患者中应用的研究仍不足，因而现阶段此类药物更适用于有减轻体质量需要或合并糖代谢紊乱的PCOS 患者。 2.1.3 阿卡波糖 阿卡波糖可通过竞争性抑制α-糖苷酶进而减少糖类在小肠中的吸收，调节肠道菌群，并增加患者餐后GLP-1 水平，从而达到治疗胰岛素抵抗的作用。新近研究发现，其在PCOS 患者改善代谢和激素水平方面有同二甲双胍相类似的治疗作用，但其胃肠道不良反应较少。最新一项包含6 项ＲCT 的meta 分析表明，阿卡波糖可降低血清中睾酮、三酰甘油及低密度脂蛋白( LDL) 水平，且与二甲双胍相比其对患者排卵率和月经状况改善的作用相仿。但受研究样本大小的限制，很多结果仍具不确定性，需大样本量的随机对照试验来进一步验证其治疗效果。 2.1.4 小檗碱 小檗碱( 又称黄连素) 是传统中药成分，有清热解毒、调节肠道菌群结构的作用，其有效成分不进入血液。研究发现其可通过促进胰岛β细胞的修复和增生、下调游离脂肪酸水平，恢复PCOS 患者的胰岛功能，改善胰岛素抵抗。近年来小檗碱在PCOS 患者治疗上的作用受到重视，与他汀类联用可显著改善口服避孕药引起的高胆固醇血症。与二甲双胍相比，小檗碱同样具有降低血糖、改善血脂、纠正激素紊乱及减轻体质量的作用，并由此改善PCOS 的症状。研究证明，在应用辅助生殖技术的患者中联用小檗碱或在来曲唑的治疗中加用小檗碱，较之与单一疗法治疗均能更显著地提高PCOS 患者的妊娠率及活产率，且胃肠道反应等不良反应较少。但目前为止，对小檗碱对PCOS 治疗作用的研究依然有限，需要扩大样本进一步研究。 2.2 调脂抗炎治疗 PCOS 患者血脂异常及发生心血管疾病的危险性增加，其表现包括总胆固醇、LDL 和三酰甘油的升高，以及具有心脏保护功能的高密度脂蛋白(HDL)水平降低。与此同时，PCOS 患者体内慢性持续性低度炎症被认为在胰岛素抵抗及远期并发症的发生中起重要作用，因而对PCOS 患者有必要进行调脂抗炎的治疗。 他汀类药物已被证实可以显著降低PCOS 患者血清中总胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇( LDL-Ch) 的水平，因而可减少患者发生动脉粥样硬化等心血管疾病的风险。最新研究证实，通过抑制胆固醇的生物合成，他汀类药物可以在体外抑制卵巢卵泡膜细胞中的甾体激素合成，降低患者体内的雄激素水平，并具有抗氧化活性和缓解慢性炎症的作用，因而他汀类的药物在PCOS 患者的治疗中可能有多重效应。有报道显示，6个月阿托伐他汀的治疗可增加PCOS 患者空腹胰岛素水平，降低胰岛素的敏感性，因此这类药物对PCOS 的长期影响仍不明确，需大型的前瞻性研究来进一步验证。在患者没有血脂紊乱及心血管基础疾病等影响因素时，他汀类药物不作为PCOS 治疗指南的推荐药物。 除他汀类药物外，二甲双胍及小檗碱也已被证实可以改善PCOS 患者的脂代谢，缓解患者高胆固醇血症。 2.3 高雄激素的治疗 在PCOS 的生化指标异常中，血清睾酮和/或雄烯二酮水平升高是最为常见。大量证据表明，卵巢是高雄激素血症的主要来源，且卵泡膜细胞合成雄激素水平增加是导致PCOS 高雄激素的重要原因。目前临床研究亦提示高雄激素加重PCOS 患者的胰岛素抵抗，加速代谢紊乱的发生，因此治疗高雄激素对于PCOS 代谢紊乱的改善亦至关重要。 2.3.1 口服避孕药 包括抗雄激素或雌孕激素，尤其适用于月经不调的患者。孕激素与炔雌醇均可减少卵巢雄激素合成，而孕激素还可通过竞争性地抑制睾酮向二氢睾酮的转化及二者与雄激素受体结合来减弱雄激素的作用。孕激素与炔雌醇的复合制剂复方环丙孕酮炔雌醇( 达英－ 35) ，可有效改善高雄激素血症。有最新的涉及14 ～ 19 岁PCOS 患者的交叉试验表明，在青少年中达英－ 35 改善痤疮和黄体生成素( LH) 与促卵泡激素( FSH) 的比值( LH/FSH)的作用优于安宫黄体酮［59］。然而已有多项研究证实，口服避孕药可能加重患者体内糖脂代谢紊乱。相比于低剂量的氟他胺－ 二甲双胍联合治疗，达英－ 35 可能通过增加卵泡抑素及脂肪细胞因子引发PCOS患者的体质量增加和三酰甘油水平的上升。涉及22 项研究的meta 分析表明，口服避孕药因影响脂代谢有增加静脉血栓的可能，且增加体内的抗炎因子脂联素及白细胞介素( IL-6) 和单核细胞趋化蛋白－ 1 ( monocyte chemotactic protein 1，MCP-1) 等炎症因子水平。因而有学者认为单用口服避孕药在调经和降低雄激素时需监测代谢指标的变化。此外，屈螺酮是一类新型具有抗雄激素特性的孕激素，常联合炔雌醇制成复方剂使用，其对患者脂代谢的不良影响较小，但其长期( ＞ 12 个月) 服用以治疗多毛症的效果不如环丙孕酮。 2.3.2 螺内酯 螺内酯为盐皮质激素受体拮抗剂，有研究表明，其不仅可通过竞争性结合雄激素受体，降低外周组织对雄激素的敏感性，且可以显著抑制雄激素合成所需的17α－羟化酶和17、20 裂解酶活性，故起到降低雄激素的作用。已有报道证实螺内酯可降低血清中游离脂肪酸水平，且已知游离 脂肪酸参与了胰岛素抵抗的发展，因而对PCOS患者的胰岛素抵抗有一定治疗作用。与传统口服避孕药醋酸环丙孕酮相比，其对患者的脂代谢无明显不良影响。另一项涉及198 名PCOS 患者的随机试验证实低剂量螺内酯( 50 mg /d) 与二甲双胍联用对血清睾酮的降低作用优于单独用药。由于单用螺内酯可能导致不规则或重度阴道出血，因而其常需与周期性复方口服避孕药联合使用。目前，尚无致胎儿畸形的报道，但螺内酯可以通过胎盘，故需考虑螺内酯对胎儿发育的影响，临床上在再次妊娠前一般认为需停用螺内酯至少4个月。 2.3.3 氟他胺 氟他胺为非甾体类抗雄激素药物，是5α-还原酶的竞争性抑制剂，其类似物非那雄胺也有类似作用。研究提示小剂量氟他胺与达英35联用更显著地降低总睾酮、游离睾酮、硫酸脱氢表雄酮水平，并显著增加血清中SHBG 水平。与口服避孕药相比，其对患者糖脂代谢的影响更小。且因其存在可能的肝毒性，在临床上不推荐使用该药。而由于仅有一项涉及40 例病例的双盲对照研究支持，非那雄胺用于治疗PCOS 患者的有效性和安全性仍然存在争议。 3 小结 PCOS 是一种贯穿女性一生的疾病，可引起儿童期女性的肾上腺功能早现，青春期、育龄期女性月经紊乱、不孕不育及子宫内膜疾病，并增加患者罹患糖尿病、心血管疾病和肿瘤的危险性。随着研究的不断进展，PCOS 患者的生活方式干预及药物相结合的综合治疗被认为是有效改善患者症状、增加妊娠率并减少远期并发症的有效手段。此外，现阶段药物治疗已发展为降低雄激素、改善胰岛素抵抗、抗炎调脂及促排卵等联合治疗。其中二甲双胍等治疗胰岛素抵抗药物，虽缺乏大量ＲCT 证据的支持，但现已在临床上得到了较为广泛的应用，并取得了一定的疗效。GLP-1 受体激动剂、阿卡波糖、他汀类及小檗碱等改善糖脂代谢的药物虽无明确适应证及大样本的ＲCT 证据，但已被多项小样本临床应用研究证实在PCOS 患者治疗中有多重效应，在纠正患者的代谢综合征的同时，还可不同程度地降低患者体质量、改善激素水平及促进排卵，当然这些效用仍需要进一步证实。这或许预示着以改善胰岛素抵抗为核心的治疗代谢综合征为主要手段的PCOS 综合治疗，正逐渐成为当今治疗的一个新的切入点。 作者：徐文迪， 陶弢， 刘伟 |
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