文章来源：中华内分泌代谢杂志,2016,32(04): 341-345
作者：马度芳 李晓
摘要 脂肪细胞分为白色脂肪细胞、棕色脂肪细胞和米色脂肪细胞，三者在细胞来源、基因表达、形态学及功能方面存在差异。机体理化因素、神经内分泌和免疫因素、转录因子等多种因素可调控白色脂肪'棕色化'和脂肪分解。这些因素可能是药物干预的新靶点。肥胖时脂肪组织慢性炎症、纤维化和血管异常可导致脂肪扩充障碍，降低脂肪细胞的储脂能力。了解脂肪组织的这些生物学特性可揭示异常的脂肪组织如何导致肥胖以及肥胖相关的代谢紊乱，而且对于肥胖的治疗具有指导性意义。
肥胖人群迅速增加，与肥胖相关的健康问题不是肥胖本身，而是肥胖相关疾病如2型糖尿病、心血管病及肿瘤等。近年来对脂肪生物学的研究使我们从新的角度认识脂肪组织，并对研发肥胖治疗的新途径有很大指导价值。本文主要对脂肪细胞的分类、脂肪组织'棕色化'的调控和脂肪病理性扩充进行综述，为深入认识脂肪组织和肥胖提供参考信息。
一、脂肪细胞的分类及特征
脂肪细胞分为白色脂肪、棕色脂肪和米色脂肪。在形态及分布上，含单房脂滴的白色脂肪是躯体脂肪的主体，其所含细胞质和线粒体较少。含多房脂滴的棕色脂肪在动物体内主要分布在肩胛内侧或肾周，其线粒体表达丰富的解耦联蛋白1(uncoupling protein 1, UCP1)，并有丰富的血管和神经支配。功能上，白色脂肪组织具有保温和保护内脏器官、调节脂肪酸的释放或储存以维持能量稳态以及分泌生物活性物质如瘦素、脂联素、炎性因子等作用。棕色脂肪可将化学能转化为热能以维持体温，同时可减轻肥胖和改善代谢异常。此外，寒冷或激动β3受体时可刺激白色脂肪中出现UCP1阳性细胞，其形态类似于棕色脂肪细胞，具有多房脂滴和丰富的线粒体，被命名为米色脂肪或'棕色化'细胞。细胞谱系示踪技术显示白色脂肪细胞前体来源于MYF5＋和MYF5-细胞系，而棕色脂肪细胞前体来源之一为MYF5＋细胞系。白色脂肪细胞还可由内皮细胞前体发育而来，棕色脂肪细胞还可来源于内皮细胞前体和骨骼肌卫星细胞。米色脂肪来源于白色脂肪细胞前体或成熟白色脂肪细胞 [ 1 ]。
不同脂肪细胞表达特异性基因可作为其标志。UCP1可用于区分白色脂肪和棕色脂肪细胞(米色脂肪细胞)。此外，研究证明小鼠白色脂肪的标志基因是Tcf21，而肩胛部棕色脂肪的主要标志基因是Zic1和Eva1，米色脂肪细胞较肩胛部棕色脂肪特异性表达基因主要有Tbx1、CD137、Hoxc9和Tmem26。在小鼠肩胛部棕色脂肪中，Zic1表达为米色脂肪的1 000倍，而Eva1仅为米色脂肪的4倍。所以Zic1可能比Eva1更好用于区分小鼠米色脂肪与棕色脂肪。在人类肩胛部棕色脂肪细胞中Eva1表达明显低于肾周脂肪，因此Eva1不是人类棕色脂肪细胞的标志。Tbx1、CD137和Tmem26在人体锁骨上脂肪组织中(米色脂肪)的表达明显高于皮下白色脂肪组织。而且，锁骨上脂肪中Tbx1和肾周脂肪(米色脂肪)中的Hoxc9表达均明显高于肩胛部棕色脂肪。Tmem26在锁骨上和肾周米色脂肪以及肩胛部棕色脂肪中表达无差别[ 2 ,3 ]
二、白色脂肪'棕色化'的调控因素
大量研究证明调节机体环境因素、神经内分泌、先天免疫、转录因子等因素可促进白色脂肪'棕色化'以增加产热，促进脂肪分解，改善机体能量代谢，降低肥胖。这些因素有望成为肥胖药物干预的靶点。
1．寒冷刺激、运动及恶病质：
寒冷刺激时，交感神经或M2巨噬细胞释放儿茶酚胺，作用于棕色脂肪细胞的肾上腺素能受体促进产热。而长期寒冷暴露可刺激棕色脂肪细胞前体增殖分化，使棕色脂肪体积增大，增加产热。Rosenwald等[4 ] 发现首次寒冷暴露可诱导小鼠腹股沟脂肪'棕色化'，出现米色脂肪细胞，而当小鼠回到温暖环境时这些米色脂肪细胞依然存在，但UCP1表达消失，再次暴露于寒冷环境时这些脂肪细胞再次'棕色化'，并且出现新的米色脂肪细胞。
常规运动可增加脂肪细胞线粒体生物活性，调节脂肪细胞因子释放，同时增加UCP1表达，促进白色脂肪'棕色化'。Stanford等[5 ] 发现将运动小鼠的皮下脂肪移植到不运动小鼠的内脏脂肪中可明显改善机体代谢，这与增加的棕色脂肪有关。此外，机体在运动时交感神经兴奋释放儿茶酚胺，心脏释放利钠肽以及骨骼肌产生的鸢尾素(Irisin)、成纤维细胞生长因子21(Fibroblast growth factor 21，FGF21)和白细胞介素6(IL-6)等物质，这些均可通过多种途径激活棕色脂肪细胞，同时又可诱导白色脂肪细胞'棕色化'，增加机体产热[6 ] 。
癌症或严重烧伤导致的恶病质时，机体存在静息状态的高能量消耗。Sanchez-Delgado等[6 ] 观察到在胰腺癌和肺癌小鼠体内存在较多的米色脂肪，减少米色脂肪可改善恶病质。同样在严重烧伤时，机体大量产生儿茶酚胺以及炎性因子，可诱导皮下脂肪中米色脂肪细胞增多[7 ] 。因此，过多的米色脂肪细胞耗能增加是恶病质极度消瘦的病理机制之一。
2.交感神经调节：
交感神经是脂肪能量代谢的重要途径。干预交感神经的神经递质及其受体可调节脂肪代谢。脂肪组织交感神经兴奋时释放去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)，激活β3受体增加环磷酸腺苷(cAMP)，经cAMP-蛋白激酶A(PKA)途径，使脂滴表面的激素敏感脂肪酶和脂滴包被蛋白磷酸化，后两者起到'分子开关'的作用，继而激活三酰甘油脂酶，使储存在脂滴中的三酰甘油水解为游离脂肪酸释放至外周，增加脂肪分解。同时，在棕色脂肪和米色脂肪中，此信号通路可直接或通过释放的脂肪酸激活产热基因UCP1，增加产热(图1 )[1 ] 。给予β3受体激动剂CL316，243可促使白色脂肪'棕色化'。此外，NE作用于α1受体可增强β3受体介导的产热作用，相反，若作用于α2受体可减少cAMP，抑制脂肪分解[8 ] 。
图1 交感神经对脂肪细胞能量代谢的调节机制
此外，交感神经兴奋时还可释放神经肽(Neuropeptide Y, NPY)和ATP。NPY作用于脂肪细胞Y1和Y2受体可促进脂质生成，敲除Y1或Y2受体基因可减轻小鼠高脂饮食诱导的肥胖[8 ] 。Kuo等[9 ] 报道Y2受体与长期压力刺激和高脂饮食诱导的腹型肥胖和代谢紊乱密切相关。对Y5受体的研究显示选择性Y5受体拮抗剂可降低高脂饮食小鼠的体重和脂肪沉积，但对普通饮食的小鼠及遗传性肥胖小鼠无作用(图1 )[10 ] 。
腺苷作用于腺苷受体P1不同亚型(A1和A2A、A2B)可起到抗肥胖的作用(图1 )。研究显示A1受体在白色脂肪细胞中的表达高于棕色脂肪细胞，A1受体过表达小鼠可抵抗肥胖和代谢紊乱[11 ] 。A2A和A2B受体激动剂可增加脂肪细胞内cAMP含量促进脂肪分解，相反，阻断A2A和A2B受体可降低脂肪分解。而且，阻断A2A受体可降低棕色脂肪细胞产热，而激活A2A受体可增加能量消耗。A2A受体过表达可促进小鼠白色脂肪'棕色化' [12 ] 。与此相反，ATP激活P2Y受体可升高白色脂肪细胞内cAMP水平，增加脂肪分解，而激活P2X受体却促进脂肪生成[8 ] 。
3．免疫细胞与炎性因子：
免疫细胞及所释放的炎性因子对脂肪组织有重要调节作用。组2先天淋巴细胞(Group 2 innate lymphoid cells, ILC2s)可抑制肥胖。肥胖人群或动物体内白色脂肪中ILC2s活性明显降低。IL-33对于维持白色脂肪组织中ILC2s活性起关键作用，其作用于ILC2s可促进白色脂肪'棕色化'。同时ILC2s又可通过增加蛋氨酸脑啡肽直接上调UCP1的表达。脂肪组织中M2巨噬细胞可释放儿茶酚胺，激活棕色脂肪产热，诱导米色脂肪细胞发育[13 ] 。Qiu等[14 ] 认为米色脂肪产热的传出通路由选择性激活的巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和2型细胞因子IL-4/13构成。嗜酸性粒细胞产生的IL-4/13可促进巨噬细胞的选择性激活，嗜酸性粒细胞或IL-4/13信号遗传性缺失的小鼠在寒冷刺激时不能激活巨噬细胞产生儿茶酚胺，从而也就不能诱导米色脂肪细胞生成。可见，儿茶酚胺也是炎症因素诱导米色脂肪细胞生成的必要条件。
4．转录调节因子：
PRDM16(PR domain-containing 16)是一种重要的转录调节因子，其在棕色脂肪中表达高于白色脂肪。PRDM16可调节其他转录因子如PPARγ和过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子-1α(PGC-1α)。PRDM16对于棕色脂肪细胞的发育起到关键作用，基因敲除PRDM16可使棕色脂肪产热功能消失，降低β受体诱导的白色脂肪'棕色化'，同时增加白色脂肪细胞基因表达[15 ] 。
PPARγ作用于PRDM16诱导脂肪细胞前体向棕色脂肪发育，同时调节棕色脂肪细胞产热基因的表达，激活PPARγ可提高白色和棕色脂肪细胞产热基因表达[16 ] 。PGC-1α是线粒体生物合成和氧化代谢的主要调节因子。PGC-1α虽不直接参与棕色脂肪细胞的发育，但PGC-1α是儿茶酚胺诱导棕色脂肪细胞产热的中枢效应器，β肾上腺素信号可诱导PGC-1α磷酸化，激活的PGC-1α可上调UCP1表达(图1 )。PGC-1α过表达小鼠白色脂肪组织中较野生小鼠存在更多米色脂肪细胞[17 ] 。
5．其他外在调节因子：
近年来发现一系列分泌因子或激素可参与调节白色脂肪'棕色化'，这些调节因子包括骨形态发生蛋白、FGF21、利钠肽、前列腺素、甲状腺激素、血管内皮生长因子以及鸢尾素(Irisin)等。小鼠实验研究证明，在给予这些调节因子时可促进米色脂肪细胞发育，提高产热，减轻肥胖[16 ] 。与上述相反，其他如转化生长因子β在肥胖时表达上调可使米色脂肪细胞减少，而阻断其作用后可促进米色脂肪细胞发育[18 ] 。Notch信号可调节脂肪细胞分化，Bi等[19 ] 首次证实Notch信号在调节脂肪细胞分化中起到节点作用，脂肪细胞特定Notch信号失活可增加UCP1蛋白表达使白色脂肪棕色化。相反，脂肪细胞特定的Notch信号激活使得棕色脂肪白色化。
除上述外，不同部位脂肪组织'棕色化'能力不同。临床研究发现内脏脂肪沉积与增加的代谢异常和心血管疾病成正相关，与之相反，肥胖时扩大的皮下脂肪组织可增加胰岛素敏感性。其原因之一可能是皮下白色脂肪组织较内脏白色脂肪更易于出现'棕色化'。Cohen等[20 ] 证明皮下脂肪较内脏脂肪特异性高表达PRDM16，PRDM16表达缺失可使皮下脂肪'棕色化'和产热能力降低，在高脂饮食时出现类似内脏脂肪的炎症反应及代谢障碍。此外，皮下脂肪细胞中较内脏脂肪表达更多的转录因子Shox2，可促进白色脂肪细胞中的脂肪分解[21 ] 。因此，不同部位脂肪组织具有不同的分子机制决定其脂肪细胞'棕色化'和代谢功能。
三、脂肪组织的病理性扩充
白色脂肪通过储存或释放FFA调节机体能量稳态。脂肪细胞肥大和脂肪细胞增殖是肥胖时脂肪组织扩充的两种方式。健康的脂肪扩充对机体是一种保护机制，可防止过多的FFA沉积到外周组织如肝脏和血液中。获得性或遗传性脂肪细胞储能障碍导致脂质外溢至其它组织，是造成代谢异常的重要病理机制。最近研究表明肥胖相关的胰岛素抵抗、脂肪肝和系统性炎症可通过一定程度增大脂滴而得到改善。但脂滴过度扩大会增加细胞内活性氧，导致内质网应激和脂质外溢。脂肪组织中大量肥大的脂肪细胞可因血管供应相对不足而出现低氧、脂肪细胞坏死、不可逆的炎症反应和纤维化，导致病理性脂肪扩张 [ 22 ]。
相比脂肪细胞肥大，脂肪细胞增殖可改善代谢异常。Kim等[ 23 ][ 24 ][ 25 ] 图2 所示。
图2 脂肪细胞对机体脂质代谢的三种模式
1.炎症反应与脂肪扩充：
脂肪组织慢性炎症与急性炎症作用不同。健康脂肪组织中的免疫细胞以M2巨噬细胞为主，与M1巨噬细胞作用相反，脂肪组织中M2巨噬细胞可分泌抗炎因子，有利于正常脂质代谢和线粒体功能，起到抗肥胖的作用。长期营养过剩导致脂肪细胞肥大，细胞低氧、坏死，M2细胞减少，M1细胞浸润增加，出现慢性不可逆的炎症反应，导致脂肪细胞功能障碍。与慢性炎症相反，Wernstedt等[ 26 ]
2．纤维化和脂肪扩充：
正常脂肪细胞周围存在的细胞外基质(ECM)起到物理支撑和细胞间信号交流的作用。高弹性的ECM有利于脂肪组织的良性扩充，但在肥胖发展的过程中，低氧和炎症反应可促进间质纤维化降低ECM弹性，减少脂肪组织的可塑性，导致脂肪病理性扩充。研究证明白色脂肪组织低氧可增加HIF-1α的表达，诱导脂肪组织中转录基因改变，增加ECM合成，促使纤维化发生[ 27 ][ 28 ]
3．血管再生与脂肪扩充：
类似于血管再生是肿瘤生长的必要条件，脂肪扩充也依赖于血管再生。据此科学家推断抑制血管再生可抑制白色脂肪扩充，防止肥胖。之后的研究中也证明抑制血管再生可减轻肥胖。但矛盾的是，肥胖时扩张的脂肪组织毛细血管密度降低，此时抑制血管再生可进一步加重脂肪组织低氧。而且，棕色脂肪中血管密度减少可降低其产热功能。因此从改善脂肪低氧及增加棕色脂肪产热的角度考虑，抑制血管再生不利于脂肪健康扩充和脂肪产热，而增加血管再生可纠正脂肪中低氧，增加能量消耗。针对上述矛盾，Sun等[ 29 ]
四、肥胖治疗的新药物
目前，对于肥胖的治疗仍缺乏安全有效的药物。虽然大量实验证明β3受体激动剂可有效抑制肥胖，但是人类脂肪细胞中β3受体数量表达有限，且目前发现的β3受体激动剂对心血管系统的不良反应较大，这限制了其应用。PPARγ激动剂噻唑烷二酮类药物可增加PRDM16蛋白稳定性，促进PPARγ与PRDM16相互作用，增加产热 [ 16 ]，但临床中应用噻唑烷二酮类治疗糖尿病并不能降低体重，反而增加体重，其原因还不清楚。对于干预血管再生的药物，应考虑应用这些药物对并发症的影响，如在肥胖伴有高血压或心血管疾病中不建议用抗血管生成的药物，而在心肌梗死或2型糖尿病的肥胖患者中不应用抑制血管再生的药物。另外，由于脂肪组织在机体所占体积较大，对于调节血管药物的所需剂量应较大，不可避免会对机体产生较大的不良反应 [ 30 ]。最近研究发现的Irisin、FGF21、利钠肽、骨形态发生蛋白8b等有抗肥胖作用。如Irisin产生于骨骼肌，Bostr?m等 [ 17 ]首次发现并证明生理剂量的Irisin即可刺激小鼠米色脂肪发育，产生明显的抗肥胖作用。这些生物活性物质有望被开发为新的肥胖治疗药物。
综上可知，机体脂肪细胞一般分为白色、棕色及米色脂肪细胞，三者在发育来源、基因表达及形态和生理功能方面存在差异。多种因素可调控脂肪'棕色化'和脂肪分解，对此深入研究可指导临床开发激活脂肪细胞产热，加速脂肪分解的药物提供科学依据。此外，脂肪组织病理性扩充是肥胖时出现代谢异常的重要病理机制之一，对此，临床开发和应用减轻脂肪组织炎症反应和纤维化，调节血管再生的药物可改善肥胖导致的代谢异常。
