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付伟，杨进，洪天配
北京大学第三医院内分泌科 近年来的研究发现，成人体内存在棕色脂肪【1】。另有研究发现，除了白色脂肪和棕色脂肪以外，机体还存在第3种脂肪组织，即米色脂肪，它存在于白色脂肪分布的位置中，却具有类似棕色脂肪的特点和产热功能，故又称为白色脂肪棕色化【2】。白色脂肪棕色化具有调节机体代谢和保护心血管的作用，这为治疗肥胖、糖尿病等代谢性疾病提供了新思路。本文就白色脂肪棕色化在代谢调节和心血管保护中的作用、白色脂肪棕色化的调节因子及其潜在的临床应用前景进行阐述。 通信作者：洪天配（tpho66@bjmu.edu.cn） 原文参见：中华医学杂志. 2017;97(32):2558-2560.
一、人体脂肪组织的分类及其主要特点 人体内共存在3类脂肪组织：白色脂肪、棕色脂肪及米色脂肪【3】，三者在体内分布、细胞形态和结构、生物学功能等方面具有不同的特点。 1、白色脂肪：人体内的白色脂肪分布于皮下和腹膜后、网膜、肠系膜、心外膜、生殖腺等内脏组织周围。白色脂肪细胞中含有少量线粒体，是一种单房大脂滴的脂肪细胞【4】。白色脂肪细胞起源于不表达成肌调节因子5（Myf-5）的前体细胞，可在一定条件下与米色脂肪细胞相互转化【5】。其主要功能是将多余的能量以甘油三酯的形式贮存起来，在机体能量缺乏时将其分解用于产生能量【3】。此外，白色脂肪还具有内分泌功能，可产生瘦素、肿瘤坏死因子α、脂联素、抵抗素等脂肪因子，参与胰岛素敏感性和机体代谢的调节【3】。 2、棕色脂肪：长期以来，人体内的棕色脂肪被认为仅存在于婴幼儿时期。近年的研究显示，成人体内亦有少量棕色脂肪存在【1,3】。人体内的棕色脂肪主要分布于肩胛间、腋窝下、肾周及脊柱旁。棕色脂肪细胞中含有大量线粒体，是一种多房小脂滴的脂肪细胞【4】。棕色脂肪细胞起源于表达Myf-5的前体细胞，不能与白色或米色脂肪细胞相互转化【5】。棕色脂肪的主要功能是通过非战栗性产热而调节体温，这是因为棕色脂肪细胞富含解偶联蛋白1（UCP1），UCP1可消除跨线粒体内膜的质子浓度差，使呼吸链与氧化磷酸化解偶联，减少ATP合成，以热能的形式释放能量【1,3】。棕色脂肪亦具有内分泌功能，其分泌的成纤维细胞生长因子21（FGF-21）、白细胞介素6、神经调节蛋白4等脂肪因子在机体代谢中发挥重要作用【6】。 3、米色脂肪：人体内的米色脂肪主要分布于腹股沟和颈部（靠近颈动脉鞘和颈长肌），其同时具有白色和棕色脂肪的特点。在基础状态下，米色脂肪细胞为单房脂肪细胞，与白色脂肪细胞相似；在寒冷刺激下，米色脂肪细胞可转变为多房小脂滴的脂肪细胞，并且表达UCP1，与棕色脂肪细胞更加接近【3】。米色脂肪的起源仍存在一定的争议。新近的研究显示，米色脂肪细胞既可直接起源于不表达Myf-5的前体细胞，也可由白色脂肪细胞转化而来【5】，后者称为白色脂肪棕色化。 二、白色脂肪棕色化在机体代谢调节中的作用 肥胖（即白色脂肪的堆积）是胰岛素抵抗最常见的原因，与心血管疾病、脑血管疾病、高血压、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病等疾病密切相关。一般认为，肥胖患者体内来自脂肪组织的游离脂肪酸水平升高，这是引起胰岛素抵抗的重要原因【7】。2016年美国糖尿病学会（ADA）年会班廷奖获得者Barbara Kahn教授及其团队Caralho等【8】的研究显示，脂肪细胞特异性过表达葡萄糖转运蛋白4（AG40X）小鼠体型肥胖、游离脂肪酸水平升高，并且脂肪组织中脂肪从头合成增加，但其葡萄糖耐量却有所改善。通过对AG40X小鼠的脂肪组织进行脂质组学分析，该研究团队发现一个新的脂质家族，即羟基脂肪酸支链脂肪酸酯【9】。其中，羟基硬脂酸棕榈酸酯（PAHSA）在AG40X小鼠中升高最为明显，并且PAHSA具有降糖、改善胰岛素抵抗、促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰岛素分泌、抗炎等有益的代谢调节作用【9】。上述研究成果为代谢性疾病的治疗提供了一个全新的思路。 白色脂肪棕色化对机体代谢具有多方面的影响： 1、增加机体的能量消耗，有利于减轻体重和增加胰岛素敏感性。动物模型研究显示，增加白色脂肪棕色化可抵抗饮食诱导的肥胖【10】，而棕色脂肪移植则可明显降低体重和增加胰岛素敏感性【11】。 2、改善葡萄糖耐量。将人的米色脂肪细胞移植于饮食诱导的肥胖小鼠体内，小鼠空腹血糖下降、葡萄糖耐量得以改善【12】。白色脂肪棕色化使葡萄糖耐量的改善程度明显超过胰岛素敏感性的增加幅度，提示其还通过胰岛素效应以外的机制调节葡萄糖代谢【13】。 3、棕色脂肪是脂蛋白和脂肪酸代谢的重要器官，白色脂肪棕色化则对非酒精性脂肪肝具有潜在的治疗作用。 因此，白色脂肪棕色化可能为治疗肥胖及其相关代谢性疾病提供新思路。 三、白色脂肪棕色化对心血管系统的保护效应 高血糖和胰岛素抵抗是心血管疾病的重要危险因素。如前所述，白色脂肪棕色化具有改善葡萄糖耐量和增加胰岛素敏感性的益处，提示白色脂肪棕色化可能具有潜在的心血管保护效应。研究显示，在给予异丙肾上腺素后，与野生型（棕色脂肪功能正常）小鼠相比，UCP1基因敲除（棕色脂肪功能异常）小鼠会发生较严重的心肌损伤和纤维化，并且生存率降低；将野生型小鼠的棕色脂肪移植到UCP1基因敲除小鼠体内后，后者心肌损伤的指标和生存率均有所改善【14】，提示棕色脂肪可减轻缺血诱导的心肌损伤。由于白色脂肪棕色化所形成的米色脂肪具有与棕色脂肪相似的生物学功能，故白色脂肪棕色化可能具有类似的心血管保护作用，但尚需直接的研究证据加以证实。 白色脂肪棕色化的心血管保护作用可能涉及下列作用机制： 1、分泌棕色脂肪细胞因子，如FGF-21、神经生长因子、脂联素等，进而发挥心血管保护作用。 2、心外膜和血管外周均有脂肪组织分布，白色脂肪棕色化可通过维持正常的血管紧张度和血压，调节心血管的舒张和收缩功能，从而产生心血管保护效应【15】。 3、白色脂肪棕色化可减轻胰岛素抵抗、降低血糖水平、改善脂代谢异常等，从而赢少心血管损伤【16】。 四、白色脂肪棕色化的调控因素 多种因素可促进白色脂肪棕色化，例如寒冷环境暴露和运动【16】。此外，目前已发现数个可影响白色脂肪棕色化的调节因子，阐明白色脂肪棕色化的调控因子及其机制对于选择适宜的药物治疗靶点具有重要意义。 1、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）：PPAR-γ是调节脂肪生成和细胞分化的重要转录因子，激活PPAR-γ可促使白色脂肪棕色化【17】。激活PPAR-γ导致白色脂肪棕色化的分子机制包括：PPAR-γ作为转录因子直接与DNA结合，诱导棕色脂肪相关基因的表达【18】；含PR结构域的锌指蛋自16（PRDM16）是诱导棕色脂肪细胞分化的重要转录因子，PPAR-γ激动剂可稳定PPAR-γ的配体结合结构壤，使PRDM16半衰期延长，细胞内含量增加【19】。 2、PRDM16：PRDM16是促进棕色脂肪细胞分化的转录因子，白色脂肪组织中表达PRDM16具有促进白色脂肪棕色化的作用【13】。PRDM16通过其锌指结构域与PPAR-γ结合，激活PPAR-γ的转录功能，促进棕色脂肪相关基因的表达。此外，PRDM16还可激活PPAR-γ共激活因子（PGC）-1α和PGC-1β，调控线粒体功能，促进白色脂肪棕色化【20】。 3、PGC-1α：PGC-1α是PPAR-γ的转录共激活因子，具有调节棕色脂肪中UCP1表达和产热能力的作用。研究显示，PGC-1α可促进Ⅲ型纤连蛋白组件包含蛋白5（FNDC5）基因表达，使用DC5经水解后形成的鸢尾素（irisin）增加，鸢尾素具有促进脂肪组织UCP1表达和白色脂肪棕色化的作用【21】。 4、FGF-21：作为一种重要的代谢调节因子，FGF-21在脂肪组织中具有促进葡萄糖摄取和抑制脂肪分解的作用。此外，FGF-21还可增加脂肪细胞内PGC-1α蛋白含量和UCP1基因表达，具有促进棕色脂肪产热和白色脂肪棕色化的功能【22】。 5、鸢尾素：鸢尾素是由FNDC5基因编码的多肽类激素，运动可使谷歌肌分泌的鸢尾素增加【21】。血浆鸢尾素水平升高可增加小鼠脂肪组织UCP1的表达，诱导白色脂肪棕色化【21】。原代培养人脂肪细胞的研究显示，鸢尾素可使白色脂肪细胞中棕色脂肪标志物基因表达和蛋白水平增加剧。鸢尾素可能通过p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路而增加UCP1的表达【24】。 随着对白色脂肪棕色化的深入研究，越来越多的生物因子被发现参与白色脂肪棕色化的调控，包括骨形态发生蛋白、微小RNA、β氨基异丁酸等，但其确切的作用机制尚需进一步阐明。寻找促进白色脂肪棕色化的有效干预靶点并进行药物研发，有望成为治疗肥胖及其相关代谢性疾病的新方法。 五、促进白色脂肪棕色化的潜在治疗方法 如上所述，白色脂肪棕色化可增加能量消耗、提高胰岛素敏感性及改善葡萄糖代谢。因此，以白色脂肪棕色化或其调控因子为作用靶点的药物可能有效地治疗肥胖、糖尿病及其相关代谢性疾病。一项随机、双盲、安慰剂对照临床研究显示，在肥胖的2型糖尿病患者中，FGF-21类似物LY2405319治疗可改善血脂异常、减轻体重及降低血糖【25】。 细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）抑制剂CYC202（seliciclib、roscovitine）能够激活PPAR-γ，动物实验显示，其可促进白色脂肪棕色化，具有改善葡萄糖耐量、增加能量消辑、预防饮食诱导肥胖的作用【26】。然而，白色脂肪棕色化的调节因子及其作用机制尚未完全阐明，故以此类调节因子作为治疗靶点的安全有效药物的研发和临床应用尚需时日。 另一方面，目前临床上使用的多种降糖药物也可促进白色脂肪棕色化。罗格列酮是一种PPAR-γ激动剂，又称为噻唑烷二酮类降糖药物，其可通过激活PPAR-γ核受体从而改善胰岛素抵抗和降低血糖。研究显示，罗格列酮在白色脂肪中可诱导棕色脂肪标志物基因的表达，提示具有促进白色脂肪棕色化的作用【19】。二甲双胍作为一线的口服降糖药物，还具有改善血脂异常、减轻体重等方面的有益作用。动物实验显示，二甲双胍可使白色脂肪细胞中FGF-21和棕色脂肪标志物基因的表达增加，提示二甲双胍可通过促进白色脂肪棕色化而发挥改善代谢异常的作用【27】。GLP-1受体激动剂是新型降糖药物，其在降低血糖的同时还可减轻体重。本课题组的研究结果显示，2型糖尿病患者皮下注射艾塞那肽治疗16周后，血清FGF-21水平明显升高（待发表数据）。在高脂喂养的大鼠中，艾塞那肽可使UCP-1表达水平明显升高，提示艾塞那肽具有促进白色脂肪棕色化的作用【28】。同样，在高脂喂养诱导的肥胖小鼠中，艾塞那肽也可促进白色脂肪棕色化，并且该效应是由沉默调节蛋白1所介导的【29】。 六、小结与展望 白色脂肪棕色化可增加能量消耗而减轻体重，提高胰岛素敏感性及改善葡萄糖耐量，并且具有心血管保护效应，这些发现为治疗肥胖、糖尿病等代谢性疾病提供了新的视角。白色脂肪是人体内广泛分布的组织，以白色脂肪棕色化作为靶点治疗肥胖及其相关代谢性疾病可能会有独特的效果。许多代谢调节因子可促进白色脂肪棕色化，其中包括PPAR-γ、PRDM16、PGC-1α、FGF-21、鸢尾素等。然而，这些因子的作用机制尚未完全阐明，有待进一步研究。此外，以白色脂肪棕色化或其调节因子作为作用靶点的药物有望成为治疗肥胖及其相关疾病的新方法。 参考文献 Cypess AM, Lehman S, Williams G, et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans. N Engl J Med. 2009;360(15):1509-1517. DOI: 10.1056/NEJMoa0810780 Petrovic N, Walden TB, Shabalina IG, et al. Chronic peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) activation of epididymally derived white adipocyte cultures reveals a population of thermogenically competent, UCP1-containing adipocytes molecularly distinct from classic brown adipocytes. J Biol Chem. 2010;285(10):7153-7164. DOI: 10.1074/jbc.M109.053942 Cedikova M, Kripnerová M, Dvorakova J, et al. Mitochondria in white, brown, and beige adipocytes. Stem Cells Int. 2016;2016:6067349. DOI: 10.1155/2016/6067349 Park A, Kim WK, Bae KH. Distinction of white, beige and brown adipocytes derived from mesenchymal stem cells. World J Stem Cells. 2014;6(1):33-42. DOI: 10.4252/wjsc.v6.i1.33 Sidossis L, Kajimura S. Brown and beige fat in humans: thermogenic adipocytes that control energy and glucose homeostasis.J Clin Invest. 2015;125(2):478-486. DOI: 10.1172/JCI78362 Villarroya F, Cereijo R, Villarroya J, et al. Brown adipose tissue as a secretory organ. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(1):26-35. DOI: 10.1038/nrendo.2016.136 Boden G. Obesity, insulin resistance and free fatty acids. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011;18(2):139-143. DOI: 10.1097/MED.0b013e3283444b09 Carvalho E, Kotani K, Peroni OD, et al. Adipose-specific overexpression of GLUT4 reverses insulin resistance and diabetes in mice lacking GLUT4 selectively in muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005;289(4):E551-E561. DOI: 10.1152/ajpendo.00116.2005 Moraes-Vieira PM, Saghatelian A, Kahn BB. GLUT4 expression in adipocytes regulates de novo lipogenesis and levels of a novel class of lipids with antidiabetic and anti-inflammatory effects. Diabetes. 2016;65(7):1808-1815. DOI: 10.2337/db16-0221 Kim SH, Plutzky J. Brown fat and browning for the treatment of obesity and related metabolic disorders. Diabetes Metab J. 2016;40(1):12-21. DOI: 10.4093/dmj.2016.40.1.12 Stanford KI, Middelbeek RJ, Townsend KL, et al. Brown adipose tissue regulates glucose homeostasis and insulin sensitivity. J Clin Invest. 2013;123(1):215-223. DOI: 10.1172/JCI62308 Min SY, Kady J, Nam M, et al. Human 'brite/beige' adipocytes develop from capillary networks, and their implantation improves metabolic homeostasis in mice. Nat Med. 2016;22(3):312-318. DOI: 10.1038/nm.4031 Seale P, Conroe HM, Estall J, et al. Prdm16 determines the thermogenic program of subcutaneous white adipose tissue in mice. J Clin Invest. 2011;121(1):96-105. DOI: 10.1172/JCI44271 Thoonen R, Ernande L, Cheng J, et al. Functional brown adipose tissue limits cardiomyocyte injury and adverse remodeling in catecholamine-induced cardiomyopathy. J Mol Cell Cardiol. 2015;84:202-211. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2015.05.002 Chang L, Milton H, Eitzman DT, et al. Paradoxical roles of perivascular adipose tissue in atherosclerosis and hypertension. Circ J. 2013;77(1):11-18. DOI: 10.1253/circj.CJ-12-1393 Jeremic N, Chaturvedi P, Tyagi SC. Browning of white fat: novel insight into factors, mechanisms, and therapeutics. J Cell Physiol. 2017;232(1):61-68. DOI: 10.1002/jcp.25450 Ahmadian M, Suh JM, Hah N, et al. PPARγ signaling and metabolism: the good, the bad and the future. Nat Med. 2013;19(5):557-566. DOI: 10.1038/nm.3159 Inagaki T, Sakai J, Kajimura S. Transcriptional and epigenetic control of brown and beige adipose cell fate and function. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016;17(8):480-495. DOI: 10.1038/nrm.2016.62 Ohno H, Shinoda K, Spiegelman BM, et al. PPARγ agonists induce a white-to-brown fat conversion through stabilization of PRDM16 protein. Cell Metab. 2012;15(3):395-404. DOI: 10.1016/j.cmet.2012.01.019 Seale P, Bjork B, Yang W, et al. PRDM16 controls a brown fat/skeletal muscle switch. Nature. 2008;454(7207):961-967. DOI: 10.1038/nature07182 袁陶燕, 王荣霞, 赖淑静, 等. 运动激素－鸢尾素的研究进展. 中华医学杂志. 2015;95(29):2411-2413. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2015.29.019 Fisher FM, Kleiner S, Douris N, et al. FGF21 regulates PGC-1α and browning of white adipose tissues in adaptive thermogenesis. Genes Dev. 2012;26(3):271-281. DOI: 10.1101/gad.177857.111 Lee P, Linderman JD, Smith S, et al. Irisin and FGF21 are cold-induced endocrine activators of brown fat function in humans. Cell Metab. 2014;19(2):302-309. DOI: 10.1016/j.cmet.2013.12.017 Zhang Y, Li R, Meng Y, et al. Irisin stimulates browning of white adipocytes through mitogen-activated protein kinase p38 MAP kinase and ERK MAP kinase signaling. Diabetes. 2014;63(2):514-525. DOI: 10.2337/db13-1106 Gaich G, Chien JY, Fu H, et al. The effects of LY2405319, an FGF21 analog, in obese human subjects with type 2 diabetes. Cell Metab. 2013;18(3):333-340. DOI: 10.1016/j.cmet.2013.08.005 Wang H, Liu L, Lin JZ, et al. Browning of white adipose tissue with roscovitine induces a distinct population of UCP1+ adipocytes. Cell Metab. 2016;24(6):835-847. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.10.005 Kim EK, Lee SH, Jhun JY, et al. Metformin prevents fatty liver and improves balance of white/brown adipose in an obesity mouse model by inducing FGF21. Mediators Inflamm. 2016;2016:5813030. DOI: 10.1155/2016/5813030 黄斌, 孟然, 冯斌, 等. 艾塞那肽对肥胖大鼠白色脂肪自噬及棕色化的影响. 中华糖尿病杂志. 2016;8(2):81-86. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2016.02.005 Xu F, Lin B, Zheng X, et al. GLP-1 receptor agonist promotes brown remodelling in mouse white adipose tissue through SIRT1. Diabetologia. 2016;59(5):1059-1069. DOI: 10.1007/s00125-016-3896-5
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