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治疗性疫苗不仅可扩增肿瘤特异性T细胞，还可再活化处于休眠或无反应状态的T细胞。确定性肿瘤特异性抗原和适宜佐剂，对于激活树突细胞（DC）实现理想T细胞活化，是必需的。在癌症患者中，包括共刺激配体表达在内的DC成熟往往下调。而肿瘤逃逸制剂包括肿瘤细胞内在因子变化和肿瘤微环境调整，二者也是确定性癌症疫苗研发的关键因素。 治疗性癌症疫苗往往以不同类型肿瘤相关抗原为靶点。对于T细胞而言，病毒抗原、突变抗原和断点肽为最具吸引力的抗原。主要组织相容性复合体（MHC） I类蛋白为CD8+ T细胞免疫检测的关键。癌症中MHC I类分子表达异质性极大，并表现为MHC I类表达下调或丧失。编码抗原加工呈递（APM）重要组分的mRNA转录水平降低与抗原呈递沉默具有直接相关性。除遗传调控机制之外，抗原呈递还受其他细胞生物过程的影响。MHC I类表达缺陷被分类为软连线和硬连线两类；前者的畸变可逆并且涉及基因表达调控，后者则为导致基因损失的遗传变化。 近期发现的一种类型的CD8+ T细胞能够识别并清除伴APM功能受损的癌症。此种CD8+ T细胞优先识别伴APM缺陷的癌症细胞，并且免疫监测有T细胞受体而非自然杀伤受体介导。此抗原识别被称作“肽加工受损相关性T细胞表位”（TEIPP）。TEIPP抗原由免疫编辑癌症的残留MHC I类分子呈递，显著免疫原性为其在APM功能正常健康细胞表面缺如的原因。TEIPP无中心耐受，并可以常规肿瘤抗原极为相似的方法由遗传接种或过继转移加以定向。 肿瘤细胞通过多种机制影响肿瘤微环境，其中一些与癌症中发现的特征性抗原过程本质相关。肿瘤细胞分泌大量可影响免疫系统产生有效抗肿瘤免疫能力的趋化因子和细胞因子亦为重要机制之一。肿瘤衍生趋化因子和细胞因子对循环单核细胞募集亦具有重要意义，其为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）累积所必需。许多TMA和相关细胞类型表现为M2样表型，这与癌症相关性炎症的慢性本质相一致。这些M-2型巨噬细胞参与TH2细胞应答、抑制免疫、促进肿瘤进展和表达PDL1。募集抑制和/或消除以及重训练为定位肿瘤中单核细胞的两种普遍策略。将TMA向活化M1表型倾斜时更有可能使免疫系统向肿瘤排斥应答转化。IFNγ和CD40配体联合信号可预防癌症诱导的M2性分化，疫苗亦可实现M2巨噬细胞复极。调节T细胞（TReg）为在肿瘤微环境中出现的另一种免疫抑制细胞类型，并以肿瘤特异性方式激活。在小鼠和患者中，TReg细胞数量增加与疫苗接种转归恶化具有相关性。 当前疫苗平台有临床成功迹象，但这并不意味着疫苗平台已经到了最终发展阶段。目前尚存在的问题之一为选择和应用适宜刺激极化TH1细胞和CD8+T细胞应答的佐剂。 皮下应用合成长肽（SLP）疫苗与显著T细胞增殖诱导和多种细胞因子生成具有相关性，并且诱导的T细胞反应性至少在2年后仍可检出。真皮内疫苗接种策略已在数种癌症中尝试，并取得了一定临床获益。对于低剂量疫苗而言，真皮内疫苗接种是一种可行的可选方案。将疫苗与包括TLR在内的PRR激动剂结合是增强免疫原性的另一种方法。用于诱发准确调谐免疫应答的单分子和超分子肽结合疫苗为肽疫苗平台的重要进展。检查点阻断在黑色素瘤和非小细胞肺癌中诱导了显著临床应答，但在胰腺、结直肠等癌症中表现欠佳，其他检查点分子表达可能为其原因。在临床试验中，疫苗接种和免疫检查点阻断已在前列腺和胰腺癌患者中显示出客观临床应答。疫苗不仅可增加肿瘤特异性T细胞储备，还可启动肿瘤内T细胞浸润和肿瘤杀灭，因此可诱导原位新抗原特异性T细胞应答。疫苗和免疫检查点阻断联合时较单一治疗更为有效。化疗与活化T细胞在小鼠确定性间皮瘤治疗方面具有协同作用。环磷酰胺可导致TReg细胞数量减少并促进疫苗诱导肿瘤排斥反应。吉西他滨亦可消除TReg细胞。刺激肿瘤细胞产生CCL2可能为包括紫杉醇和多西他赛在内化疗的另一种效应。化疗在重塑癌症微环境中可发挥决定性作用。与免疫治疗联合应用的化疗剂量由两种治疗的最佳相互作用所决定。
翻译：高晓方 |
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