轻盈医学

三、肝硬化中肾功能不全的致病机制的新观点

1、肾功能不全与感染 / 炎症，不仅仅是血管舒缩性肾病的证据

肾功能不全是慢性肝衰竭急性加重（ACLF）的一个定义性特征，发生在约35%的ACLF患者中。ACLF被定义为「之前已存在的慢性肝脏疾病急性恶化，通常与突发事件有关，由于多器官衰竭，还与3个月时死亡率增加有关。也被牵连在肾功能不全中的炎症反应失调和感染被认为是ACLF的标志。目前还不清楚这些患者中哪些是经典的HRS，哪些是继发于炎症的肾功能不全。

Thabut等人发现约40%的功能性肾衰竭的肝硬化患者（包括伴或不伴感染的HRS）中出现全身炎症反应综合征（SIRS）。在这些患者中，住院死亡率是68%，显著高于没有SIRS的患者。他们认为SIRS在肝硬化和急性功能性肾衰竭的患者中出现是一项独立的预测因素，治疗SIRS能潜在的降低死亡率。

SIRS在肾功能不全中起重要作用的进一步证据来源于使用抗炎症药物如乙酮可可碱改善了酒精性肝炎患者的肾功能或显著降低了发生肾衰竭的风险的研究。乙酮可可碱在这一背景下的治疗效应可能部分由于其对微循环的血液流变学效应和有益效应，因此导致肾脏血流量的改善。酒精性肝炎的患者发生肾功能不全的机制不同于经典的HRS患者似乎有道理，因为使用特利加压素治疗酒精性肝炎的肾功能不全的患者，对其生存率具有负效应。

肾功能不全还可能发生在消化道出血后。感染/炎症可能也在其中发挥作用。已知许多消化道出血之后的急性肾损伤的病例是低血容量后急性肾小管坏死的结果。但是，也有证据显示消化道出血之后有暂时性的血浆内毒素水平升高，内毒素血症在发生肝硬化急性肾功能不全中起关键作用。

肝硬化患者中肾功能不全的炎症机制目前还不清楚，但有一个假设是：在肝硬化中肠道细菌易位增加，使得肾脏叠加如感染的炎症刺激。这一假设被预防性使用诺氟沙星的选择性肠道去污染的研究所支持，该研究报道患者肾功能不全的发生率降低并且生存率改善。细菌产物对肾小管的直接效应的降低可能调节了这一肠道去污染效应。

有些被认为是HRS的肝硬化患者的肾脏显示出急性肾损伤的组织学证据。然而，被描述的患者很可能有与感染和/或炎症相关的肾功能不全。Mandal等人的一项研究报道光镜和电镜检查变更了5例患者HRS的诊断。他们在光镜下观察到急性肾小管坏死的证据，而电镜证实是近端肾小管坏死。很重要的声明一下，在这项研究中，标本来源于尸检，因此观察到的变化可能反映了终端变化。

已认识到通过炎症细胞因子介导的肾小管细胞的凋亡发生在与内毒素血症有关的肾功能不全中。相似的病理生理过程可能也存在于感染/炎症有关的肾功能不全的肝硬化患者中。这些观察结果提示免疫机制在介导肾脏损伤中很重要，血液动力学因素并不是独立的。

进一步的证据支持肝硬化患者中的肾功能不全不仅仅只是功能性肾衰竭的假设，并且肾小管损伤的发生来自于显示小管损伤的标志物在有些肝硬化肾功能不全的患者中升高的研究。

Rector等人观察到尿液β2-MG水平在被认为是HRS的肝硬化患者中较对照组升高。NGAL是肾小管表达的一种蛋白，在肾小管损伤时上调。诊断为HRS的患者显示出血浆和尿液NGAL水平较稳定的肝硬化患者升高。这些研究者很有可能确实描述的就是与感染/炎症有关的肾功能不全患者，而不是HRS患者。

一个存在的普遍误解是认为在HRS中肾脏形态学正常。因此当移植给没有肝脏疾病的患者时，肾脏的功能正常。然而，高达21%的被认为是HRS的患者在肝移植后30天仍然有持续的肾功能不全。相似地，高达42%的患者在肝移植后有持续的肾衰竭，提示可能有潜在的内在的肾实质损害。

有趣的是，继发于酒精消耗过量的肾功能不全的肝病患者很少能肾功能恢复。这就与我们目前的想法吻合，在某些肾功能不全的患者中有炎症基础导致的肾小管损伤，因为酒精性肝炎肾功能不全的患者显示出血清TNF-α水平升高。Gonwa等同样证实这组患者较没有肾功能不全的肝硬化患者在肝移植后有显著较高的进展至ERSD的发生率。（10%vs0.8%，P<0.005）。

基于不断涌现的关于HRS病理生理机制的新概念，国际腹水俱乐部最近的一篇报道提议，在肾功能不全的肝硬化患者中，除了控制肾脏血流量外，还有许多其他因素可以损害GFR，如感染性刺激后的内皮功能失调。

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肝硬化肾功能不全（下）

轻盈编辑：Bruce Gump