基本介绍
中文名称: 罗苏伐他汀钙
(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N- 甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6-(E)-庚烯酸钙
英文名称: Rosuvastatin Calcium
(3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)-2-[N-methyl(n-methylsulfonyl)amino]-5-pyrimidinyl]-3,5-dihydroxy-6-Heptenoic
分子结构式: (C22H28FN3O6S)2Ca
分子量: 1001.14
CAS NO.:147098-20-2
性状: 本品为类白色或淡黄色粉末
罗苏伐他汀
产品简介
主要药理作用有：抑制胆固醇合成酶系中的限速酶HMG-CoA还原酶；增加低密度脂蛋白（LDL）受体；抑制极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）的合成；抗动脉粥样硬化等。与同类产品比较，罗苏伐不仅能降低低密度脂蛋白（LDL）的含量，同时也可使有益于人体的高密度脂蛋白（HDL）的含量增加工厂14％，从而可以使心血管的发病风险降低近50％。在降低LDL-C（极低密度脂蛋白胆固醇）上，罗苏伐他汀的效果要优于于辛伐他汀和普伐他汀；在治疗Ⅱa或Ⅱb型高脂血症病人时，罗苏伐他汀的降低LDL-C（极低密度脂蛋白胆固醇）和升高HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）的效果要优于阿伐他汀；在治疗杂合子家庭遗传高脂血症病人时，罗苏伐他汀的效果要强于阿伐他汀。在安全性上，临床没有关察到罗苏伐他汀对肝功能的影响，无明显转氨酶升高；肾功能不全的病人有需减少本药服药剂量。与辉罗公司的阿伐他丁（Lipitor）及默克公司的斯伐他汀（Zocor）比较，10mg的罗苏伐他汀能够降低LDL-C达60-70％，而40mg的阿伐他丁效果为40-50％，斯伐他汀为40％，同时罗苏伐他汀还能升高HDL-C达14％，国内外普遍认为罗苏伐他汀为最具有潜力的“他汀”类药物。
规模最大的美国心脏病学会（AHA）年会2003年会上有一些新药的临床研究的报告值得关注。如阿斯利康公司新近投放市场的他汀类药物罗苏伐他汀（rosuvastatin）被称之为“超级他汀”。Shepherd教授最近完成了一项他汀类药物降脂作用比较的临床试验，用药8周的结果显示：罗苏伐他汀10mg（n＝539）LDL-C达标率为80％，而阿托伐他汀10mg（n＝529）达标率为63％（P＜0.001），阿托伐他汀20mg（n＝925）LDL-C达标率为74％（P＜0.01）。Jones PH的研究显示：罗苏伐他汀10mg降低LDL-C46％，而阿托伐他汀从10mg递增到20mg、40mg，LDL-C分别降低37％（P＜0.001）、43％和48％；辛伐他汀从10mg递增到20mg、40mg，LDL-C分别降低28％、35％和39％（P值均＜0.001）；普伐他汀从10mg递增到20mg、40mg，降低LDL-C分别为20％、24％和30％（P值均＜0.001）
适应症：原发性高血脂症及其它原因引起的脂质紊乱。
一、品种简介
心血管疾病是一类严重危害人类健康的疾病，近年来，无论在西方国家还是东方国家，该类疾病的发病率和死亡率都呈明显上升态势，据世界卫生组织统计，全世界每年大约有1500万人死于心脑血管疾病，在我国，心脑血管疾病发生率高达8%，死亡率接近总死亡率的50%；平均每20分钟就有一人因心脑血管疾病而死亡。心脑血管疾病主要根源于动脉粥样硬化，而80%以上的动脉粥样硬化由高脂血症造成。据调查，15-69岁作过血脂检查的人群中，高脂血症者占40%。
高血脂症是指血清中胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和（或）低密度脂蛋白（LDL）过高和（或）血清高密度脂蛋白（HDL）过低的一种全身脂代谢异常。20多年以来，通过冠心病二级和一级预防的诸多临床试验已经证实，降低血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）能够显著降低心血管病发病率、病死率及总死亡率。而近年来，相继开发上市的新型他汀类调脂药物，能够有效的降低血清低密度脂蛋白（LDL-C）血胆固醇，从1994年以来，相继发表了5项具有里程碑意义的大规模临床研究（4S、WOSCAPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexsCAPS），其结果都一致证实：应用他汀类降脂药物能明显降低血浆胆固醇（主要是LDL-C）水平，同时能显著降低冠心病人群和非冠脉事件发生率和冠心病病死率，而不增加非心血管疾病的死亡率。所以，降低LDL-C已成为冠心病防治的重要措施之一。
罗苏伐他汀（Rosuvastatin Calcium；罗苏伐他汀）为日本盐野义（大阪Shionogi公司）研制开发，1998年4月转让给英国Zeneca公司，并且命名为罗苏伐他汀。1999年2月在美国完成了该药的Ⅰ期，Ⅱa期与Ⅱb期临床验证，并加速了Ⅲ期临床验证。2000年12月AstraZeneca将罗苏伐他汀的商品名定为Crestortm。从其已有的临床验证结果和与同类产品的比较两方面来看，罗苏伐他汀都不愧被称为“超级他汀”，其降脂效果非常好，是迄今为止的最强效的降脂药物。因此，自主研发新型他汀药物罗苏伐他汀，对填补我国新型药物的空白，促进我国人们身体健康水平，取得社会效益和经济效益，都有重大意义。
罗苏伐他汀具有如下药理作用：
（1）抑制HMG-CoA还原酶 HMG-CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，通过对HMG-CoA还原酶的抑制作用，从而使胆固醇合成减少。罗苏伐他汀口服吸收后即有生物活性，发挥作用更快。罗苏伐他汀对HMG-CoA还原酶的抑制作用在同类药物中是最强的。
（2）增加低密度脂蛋白（LDL）受体 罗苏伐他汀通过对HMG-CoA还原酶的抑制作用使血浆中和组织细胞内胆固醇浓度均降低，可刺激肝脏内LDL受体密度增加，从而使血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）清除增加。肝脏LDL受体尚可与极低密度脂蛋白（VLDL）结合，使VLDL降解增加，从而使三酰甘油浓度下降。
（3）抑制极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）合成 胆固醇是合成VLDL必需的。罗苏伐他汀通过使血浆胆固醇浓度降低，使VLDL合成和分泌减少。VLDL是携带和转运三酰甘油必需的，VLDL-C又是LDL-C的前体，故可使三酰甘油，VLDL-C，LDL-C均降低。
（4）抗动脉粥样硬化作用 罗苏伐他汀通过降低血脂、减少脂质浸润和泡沫细胞形成，对延迟动脉粥样硬化病变有利，且尚有抑制血小板激活、降低血粘度、抑制凝血等作用。
临床研究资料： 在近期举行的欧洲心血管学会第22届年会上，罗苏伐他汀被称为最强效的降脂新药。荷兰莱顿大学医学中心的心血管教授伊斯特·沃尔博士指出，早期临床实验表明：罗苏伐他汀的不凡之处在于它不仅能降低低密度脂蛋白（LDL）的含量，同时也可使有益于人体的高密度脂蛋白（HDL）的含量增加14%，从而可以使心血管的发病风险降低近50%。
（1）罗苏伐他汀在降低LDL-C（极低密度脂蛋白胆固醇）上的效果优于辛伐他汀和普伐他汀，使更多的病人能够达到期望的LDL-C水平： 罗苏伐他汀在临床验证中的降低LDL-C的效果达到65%，在随机、双盲，多通道的临床试验中，罗苏伐他汀与辛伐他汀、普伐他汀的在治疗原发性高脂血症降脂效果比较，方法为502名病人（≥18周岁），LDL-C水平≥160mg/dL、<250mg/dL，甘油三酯（TG）水平≤400mg/dL，被随机进行12周的治疗，剂量分别为罗苏伐他汀 5mg/d(n=120);罗苏伐他汀 10mg/d(n=115)；普伐他汀20mg/d（n=137）和辛伐他汀20mg/d（n=130）。治疗效果罗苏伐他汀 5和10mg剂量降低LDL-C分别达42%和49%，而普伐他汀降低了28%（p<0.001与罗苏伐他汀两个剂量相比）；辛伐他汀37%（P<0.01与罗苏伐他汀 5mg相比、P<0.001与罗苏伐他汀 10mg相比）。更多的病人通过服用罗苏伐他汀达到了正常LDL-C水平，服用罗苏伐他汀 10mg恢复到正常水平的达87%，罗苏伐他汀 5mg为71%，而普伐他汀53%，辛伐他汀64%，罗苏伐他汀的降血脂效果显著优于普伐他汀和辛伐他汀。罗苏伐他汀更明显的优势表现在治疗高危病人组，四个组的降低LDL-C水平分别为罗苏伐他汀 5mg42%，10mg 67%，普伐他汀 7%，辛伐他汀19%。罗苏伐他汀 5mg和10mg 的治疗效果统计学上能够显著的降低总胆固醇（TG）和载脂蛋白（apo）B的水平，并能显著大幅度提到脂比率（见表2），同时所有的剂量组都有很好的耐受性，有显著降低TG和升高HDL-C的作用。
第12周脂水平的改变（%）
LDL- C HDL- C TC TG ApoB APO A1 APO A1 LDL-C/ HDL-C Non-HDL- C/HDL-C Apo B/ApoA1
罗苏伐他汀5mg -421,3 +6 -301,3 -12 -331,4 +7 -451,3 -331,3 -411,3 -371,3
罗苏伐他汀10mg -491,2 +7 -341,2 -18 -391,2 +5 -511,2 -381,2 -471,2 -421,2
PRA 20mg -28 +4 -20 -13 -21 +4 -29 -22 273 -23
SIM 20mg -37 +4 -26 -14 -29 +4 -38 -28 -35 -32
1p<0.001vs PRA；2p<0.001vs SIM；3p<0.01vs SIM；4p<0.05 vs SIM
结论：罗苏伐他汀 5与10mg剂量在治疗高脂血症病人的LDL-C水平上明显优于普伐他汀20mg和辛伐他汀20mg，使更多的病人LDL-C达到期望的正常水平。
（2）在治疗Ⅱa或Ⅱb型高脂血症病人时，罗苏伐他汀的降低LDL-C和升高HDL-C的效果优于阿伐他汀： 516名原发性高脂血病人（年龄≥18岁），（LDL-C≥160，并<250mg/dL；三甘油三酯（TG）<400mg/dL），多中心，随机，双盲，对照安慰剂进行了试验，在6周的正常饮食期后，病人接受了每天一次安慰剂、阿伐他汀或罗苏伐他汀 5mg、10mg为期12周的治疗。12周治疗后脂水平百分比改变和各种脂参数如下表：
N TC LDL-C Apo B TG HDL-C Apo AI
安慰剂 132 0(1) 0(1) +4(1) -1(2) +4(1) +3(1)
ATV 10mg 127 -25(1) -35(1) -26(1) -19(2) +8(1) +3(1)
ZD 5mg 128 -28(1)a,d -40(1)a,c -31(1)a,c -17(3)a,ns +13(1)a,c +7(1)a,d
ZD 10mg 129 -30(1)a,b -43(1)a,b -33(1)a,b -19(3)a,ns +12(1)a,d +7(1)a,d
ap<0.001 vs 安慰剂；bp<0.001 vs ATV；cp<0.01 vs ATV；dp<0.05 vs ATV；ns无显著性差异 vs ATV ZD组有84%的病人LDL-C达到正常水平，阿伐他汀为73%。治疗的差异性显而易见，并且在治疗高危病人时，ZD的效果更加明显，分别将病人的LDL-C水平降至小于等于100mg/dL百分比为ZD 5mg 42%，ZD 10mg 47%，阿伐他汀10mg 19%。以上数据表明，罗苏伐他汀，5和10mg在降低LDL-C，TC，Apo B和升高LDL-C、Apo AI水平上比阿伐他汀10mg更加有效。
（3）罗苏伐他汀在治疗杂合子家庭遗传高脂血症病人的效果强于阿伐他汀： 杂合子家庭遗传脂血症是一种常见的遗传疾病，会导致先天性心脏病（HeFH）。试验比较了罗苏伐他汀与阿伐他汀对HeFH的治疗效果。临床比较试验在世界范围内58个中心，采用随机、双盲、平行对照组、大剂量的方法。受试者为年龄大于18岁的HeFH患者，平均空腹LDL-C大于等于220mg/dL(5.69mmol/L)，小于500mg/ dL(12.93mmol/L)，空腹三甘油三酯（TG）小于400mg/dL（4.452mmol/L）。在6周的正常饮食期后，根据体重随机进行每天一次罗苏伐他汀（n=435）或阿伐他汀（n=187）的治疗。最初剂量为20mg/d，六周后40mg/d，再过六周加至80mg/d（总共进行了18周）。临床结果，罗苏伐他汀相对于阿伐他汀，降低LDL-C，TC，ApoB和升高HDL-C、ApoAI都十分显著（p<0.001）（见表4）。从各方面来看，罗苏伐他汀组LDL-C/HDL-C比率比阿伐他汀效果强20%。两种药物副作用近似。
%降低1，2 %脂水平正常
LDL- C HDL- C TC TG Apo B Apo AI LDL-C/ HDL-C 所有组别2 高危组3
罗苏伐他汀 20/40/80mg/d -58* +12* -46* -28ns -50* +6* -62* 61 24
阿伐他汀 20/40/80mg/d -50 +3 -42 -32 44 -2 -51 46 3
118周数据；2罗苏伐他汀 n=435，阿伐他汀n=187；3罗苏伐他汀 n=134，阿伐他汀n=63；*p<0.001 vs阿伐他汀；ns无显著性差异。
试验数据表明罗苏伐他汀能显著降低LDL-C和升高HDL-C的水平，比阿伐他汀效果好。
（4）罗苏伐他汀与其他他汀类药品临床降脂效果比较如下：
罗苏伐他汀与其他他汀类药品降脂效果对比表（%）
项 目 TC LDL-C TG HDL-C
罗苏伐他汀（5~10mg.d-1） -32 -49 -18 +14
洛伐他汀（20~40 mg.d-1） -21 -29 -8 +7
普伐他汀（20~40 mg.d-1） -16 -23 -3 4
阿托伐他汀（10~20 mg.d-1） -30 -38 -21 +8
辛伐他汀（10~20 mg.d-1） -25 -33 -12 +5
安全性评价： 临床上没有观察到罗苏伐他汀对肝功的影响，无显著的转氨酶升高。肾功能不全病人不需减少本药剂量，轻度肝功能不全需减少本药服药剂量。
综上所述，罗苏伐他汀是一个新型的HMG-CoA还原酶抑制剂，对降低血清TC，TG均有效，作用较目前应用的阿伐他汀、
