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慢性肾脏病（CKD）由于其发病率高，并发症多，致死率高，治疗费用昂贵，已经成为公众健康的重要威胁。肾脏纤维化具有原位细胞消失，ECM累积，炎症细胞浸润等病理特征。CKD从炎症到纤维化发展过程中，我们可以通过生物标志物来监测其病理生理学进程吗？ 肾脏活检是诊断肾脏纤维化的金标准，然而肾脏活检作为侵入性检查，不能在临床实践中重复应用。此外肾脏活检有多种并发症，如患者不适和出血等。尿液自中世纪就被用来评估肾脏疾病，为了加深对肾脏疾病的了解，应该进一步探索尿液中包含的生物学信息。尿液中包含足细胞，肾小管上皮细胞，干/组细胞，免疫细胞，胞外囊泡等多种细胞，其中大量的生物学信息可以作为非侵入性生物标志物的理想来源。
尿液细胞 研究表明尿液中足细胞丢失与蛋白尿性肾小球疾病有关，此外尿液中检测到免疫细胞与SLE肾病的活动性有关。 尿沉淀起源于肾脏或尿路管道的脱落细胞，可以被rt-PCR迅速检测，检测费用低廉。与蛋白标志物相比，尿沉淀包含的遗传标志物更加稳定。因此尿沉淀RNA或许可以作为新型的CKD生物标志物。
多项研究表明，肾脏mRNA表达水平与肾脏组织学损伤相关；尿HGF mRNA可预测CKD进展；尿沉淀EMT相关标志物mRNA与糖尿病肾脏病进展有关；尿液中足细胞mRNA标志物在糖尿病肾病中增加；足细胞mRNA与牛津IgAN组织学分级有关；尿沉淀miR-146a和miR-155可以作为狼疮肾病的潜在标志物。IgAN患者肾脏纤维化具有多种生物标志物，ROC曲线分析证明尿mRNA和联合标志物可以鉴别肾脏纤维化的严重性。
尿路细胞外囊泡 尿路细胞外囊泡（EVs）是由肾脏或者尿路细胞产生的小粒子，包括细胞质蛋白、脂质、核酸等，胞外体miRNA具有较强的稳定性，可以为疾病诊断提供独特的信息来源。
有研究表明，尿胞外体CD2AP mRNA与肾脏的组织功能学改变有关，尿胞外体miR-29c可能是肾脏纤维化的生物标志物。胞外体对尿道中RNA起保护作用，防止尿道中的RNA降解，胞外体中的RNA比全尿中提取的RNA更稳定。此外，胞外体miRNA由功能性细胞产生，胞外体中miRNA含量丰富，因此胞外体miRNA作为生物标志物很有优势。
新型生物标志物面临挑战 目前尚缺乏验证新型生物标志物的大型队列研究，仅有很少的新型生物标志物投入临床使用。此外尿液（胞外体）的样本收集尚无统一标准，一些新的生物标志物的敏感度和特异性尚不如传统的临床参数。 有研究尝试将新型生物标志物和传统临床参数联合应用，以提高疾病的诊断水平。ROC曲线分析证明尿mRNA和联合标志物可以鉴别肾脏纤维化的严重性。
总结 肾脏纤维化涉及复杂的病理学过程，在CKD的进展中起重要作用。监测肾脏纤维化的病理生理学过程需要精确的生物标志物。尿RNA分析为理解和监测肾脏纤维化提供了独特的视角。还需要进一步进行大规模队列验证试验和设立采样标准，以便新型标志物投入临床使用。 |
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