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【摘要】 多囊卵巢综合征（PCOS）患者机体内分泌及代谢异常对排卵周期、卵泡质量等具有不利影响，常因自发排卵障碍而接受辅助生殖治疗。PCOS 患者卵巢无优势卵泡且缺乏自我调节，促排卵治疗中易发生卵巢反应性过高或低下。卵巢反应性过高在严重时可发生卵巢过度刺激综合征（OHSS），不仅影响辅助生殖治疗的顺利进行，甚至威胁患者生命。在体外受精- 胚胎移植（IVF-ET）治疗过程中，多项研究分析发生卵巢反应异常的相关危险因素，例如雌二醇、抗苗勒氏管激素及获卵数等，但如何综合多项指标根据PCOS 患者个体情况预测卵巢反应性并防止OHSS 的发生、提高受孕概率仍需要进一步临床实验研究。 【关键词】 多囊卵巢综合征；卵巢反应；体外受精- 胚胎移植；影响因素 在环境污染、生活方式改变等因素的作用下，多囊卵巢综合征（PCOS）患病率在全球范围内逐年上升，我国社区育龄人群患病率为5.61%。PCOS 也是排卵障碍性不孕的主要病因，约占不孕症患者的20%。体外受精- 胚胎移植（IVF-ET）是目前治疗难治性PCOS 不孕症的重要方法。但PCOS 患者窦卵泡数多，促排卵时发生卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险高达45%。本文总结近年来影响PCOS 患者IVF-ET 治疗中卵巢反应性的相关因素，以期为进一步探讨减少OHSS 及妊娠失败并提高受孕率提供参考。 已有临床研究分析导致PCOS 患者卵巢异常反应的多种危险因素及发病机制，可分为患者与医源性影响因素，以帮助临床医师根据患者情况预测卵巢反应性，制定适宜的IVF-ET 治疗方案及健康指导，在避免并发症的同时提高移植成功率。 一、 患者相关影响因素 卵巢异常反应发生的主要影响因素包括年龄、盆腔手术史等，但对于PCOS 患者，医生更关注体质量、激素变化及代谢异 常。研究表明，调整影响PCOS 患者卵巢反应性的可控因素：肥胖、血糖、血脂及免疫系统异常等可改善患者卵巢储备能力。 1．患者可控因素：PCOS 患者中肥胖者（BMI ＞30kg/m2）占50%，而BMI 正常者IVF-ET 治疗成功率大，肥胖者活产率低。但研究者发现，OHSS 的发生率却随BMI升高而呈减少趋势。研究提示BMI 与抗苗勒氏管激素（AMH） 负相关导致BMI 低者OHSS概率增加。目前认为，肥胖的PCOS 患者常伴瘦素、雄激素分布异常及胰岛素抵抗，对卵泡发育及内分泌不利，维持正常BMI 者辅助生殖技术的获益更大。 目前50% ～ 70%PCOS 患者伴有胰岛素抵抗，高胰岛素血症与卵巢高雄激素刺激及肝脏分泌睾酮转运蛋白减少相关。补充肌醇可改善糖代谢紊乱PCOS 患者的异常内分泌指标，并提高IVF-ET 的治疗效果。由于胰岛素产生活性氧，促进血管内皮生长因子（VEGF）表达及血管平滑肌细胞迁移和增殖，合并高胰岛素血症的PCOS 患者E2 和VEGF 更高。二甲双胍可调节AGF和VEGF，减少FSH 受体表达降低FSH 刺激芳香化酶的活性。PCOS 患者IVF-ET 治疗前使用二甲双胍能够降低血中胰岛素水平，并在分子水平调节卵巢内外AGF 和VEGF 水平，通过减少FSH 受体的表达以降低FSH 刺激芳香化酶的表达和活性，可降低80% 中重度OHSS 的发生风险，但对提高妊娠率无明显效果]。 VEGF 和血管紧张素Ⅱ（AT- Ⅱ） 是PCOS 患者发生OHSS病生理机制中的重要因素，卵巢刺激治疗后患者体内VEGF 明显升高。女性生殖系统中VEGF 的重要来源是局部巨噬细胞和颗粒细胞，hCG 对VEGF 的产生也有促进作用。发生OHSS 的PCOS 患者体内可溶性血管内皮生长因子受体-1 的分泌显著减少，导致体循环内游离VEGF 增加。卡麦角林和其他多巴胺受体激动剂能够抑制血管内皮生长因子受体2 介导的血管高通透性作用，降低VEGF 受体表达，减少OHSS 的发生而不影响妊娠结局。PCOS 患者肾素- 血管紧张素系统活跃，研究发现，所有类型患者血AT- Ⅱ高于正常者，与患者体内睾酮水平成正比，外源促性腺激素（Gn）刺激后OHSS 发生率更高，所以AT- Ⅱ对预测卵巢反应也有重要价值。 2．患者非可控因素：年龄是影响患者卵巢反应性及IVF-ET 治疗效果的首要因素，与卵巢储备能力呈负相关关系，年龄较大的PCOS 患者卵巢对促排卵药敏感性差，常发生卵巢低反应导致治疗失败。但随着年龄增长及BMI 的相应升高，AMH 显著下降，卵巢对外源性激素的反应性降低，故OHSS 发生率减小。年轻女性FSH 值低，且促性腺激素受体密度高，可募集卵泡数多，对外源性激素敏感，受孕概率高，由此发生OHSS 的风险增加，中重度OHSS 发生概率大。 在预测OHSS 的发生率时窦卵泡数（AFC）和AMH均较为准确，AFC 随年龄增长而下降，能够良好地反映卵巢储备功能。但PCOS 患者AFC 多，在外源性Gn 促进作用下，卵巢中发育的卵泡数较正常卵巢明显增多，发生卵巢高反应的可能性更高。临床研究显示，对于基础LH 高、FSH 低、AFC 多者，控制常规长方案Gn 用量仍可导致卵巢反应性增加。为了达到PCOS 患者的最佳治疗效果，需要根据患者内分泌情况个体化调整卵巢刺激前的激素水平。 转化生长因子β家族中的AMH 是募集过程中决定卵泡对FSH 反应性的因素之一，与卵巢刺激后卵泡生成关系密切，可预测卵巢反应性并评价卵泡与胚胎的质量。但PCOS 患者AMH 与卵巢反应性并非线性关系，甚至随AMH 升高卵巢反应性下降。最新研究发现，PCOS 患者AFC 多，AMH 也较正常者高2 ～ 3 倍，卵泡液AMH ＞6.8ng/ml，血清AMH ＞ 3.9 ng/ml。AMH 高的PCOS 患者对长期低剂量FSH治疗抵抗，卵泡对FSH 反应性下降，FSH 诱导的颗粒细胞芳香化酶活性被抑制，雌激素合成少，小卵泡数多、高AMH、高雄激素的PCOS 患者被选择出的大量卵泡终止发育于6 ～ 9 mm 阶段。另有研究表明，高雄激素血症尤其睾酮升高的PCOS 患者AMH 高，且二甲双胍降低血清AMH 考虑与雄激素下降相关[18]，雄激素正常的PCOS 患者轻度AMH 升高提示卵母细胞池大、卵巢储备能力好。 有学者发现，PCOS 患者的臂踝脉冲波速度（brachial-toanklepulse wavevelocity，baPWV）较正常女性高，可作为 预测卵巢反应性的一项独立指标[19]。血脂及糖耐量异常或糖尿病的PCOS 患者PWV 较高，卵巢对促排卵治疗敏感性下降。多项研究报道，糖脂代谢紊乱及代谢综合征的胰岛素抵抗患者PWV 明显增加，PCOS 患者机体PWV与总胆固醇，胰岛素抵抗指数明显相关。但目前该项检测样本量少，仍需大规模临床研究。 PCOS 发病机制与慢性炎症因子的异常分泌有关。空腹状态下PCOS 患者体内高雄激素可增加单核细胞对葡萄糖的敏感性，激发氧化应激和单核细胞炎症反应释放TNFα介导胰岛素抵抗。已有体内及体外实验证明免疫系统高敏感或过敏者中重度OHSS 发生率高，但仍缺乏大规模临床研究支持。在血型方面统计学显示，A 型血患者对Gn 反应性高于O 型血患者，OHSS 发生率稍高可能与体内高水平血管性血友病因子相关。 二、医源性影响因素 由于PCOS 患者促排卵过程中卵巢出现正常反应与过度反应的Gn 剂量较接近，每个卵泡对卵巢刺激的反应阈值差异大，小剂量Gn 难以促进卵泡发育，增加剂量易产生大量卵泡同时生长、未成熟卵泡增加，不仅受精率、胚胎质量、种植率降低，OHSS 发生率、周期取消率和自然流产率也显著增加。因此，移植过程中密切监测相关指标并干预患者激素水平、调节药物剂量，对减少OHSS 的发生有极大帮助。 1．卵巢刺激方案：PCOS 患者目前常应用促排卵药物治疗不孕，如氯米芬（CC）、尿促性腺激素（HMG）、来曲唑（LE） 等。研究发现HP-HMG促排卵较r-FSH 获卵数少，优质胚胎数增加，OHSS 发生率降低，妊娠率和种植率升高。晚卵泡期r-LH 可增加排单个优势卵泡患者的比例，比单用r-FSH 让募集过程更有选择性，有益于对FSH 过度反应的患者。LH 可调整卵泡发育，让排卵前卵泡发育停滞在最后阶段，从而降低中等大小卵泡的数量，避免卵巢高反应的发生，为临床提供一种更安全可控的刺激周期。由于LE 促进卵泡及子宫内膜生长效果好且副作用少，采用LE 联合HMG 促排卵可改善卵巢反应，减少多胎率和OHSS 发生并取得较高妊娠率。但LE 是否存在致畸性有待进一步研究。 在选择治疗方案时，长方案募集卵泡数多、发育同步化程度高、降调节充分，主要通过抑制LH 内源性分泌、减少早发LH 峰，防止卵泡过早黄素化及早熟，从而获卵数多于短方案。而短方案募集卵泡数及获卵数少，OHSS发生率较长方案显著减少，其降调节作用主要通过早期GnRH-?发挥点火效应促进垂体分泌FSH 和LH 协同刺激卵泡发育，募集到较多卵泡数后抑制了Gn 的内源性产生，降调节时间短，E2 相对低。目前常采用多种方式降低OHSS 风险，如初期使用CC、LE 治疗后再进行Gn 刺激卵巢等。 多篇文献报道GnRH 拮抗剂（GnRH-Ant）可降低E2，且早期阶段高LH 可提高卵巢对Gn的反应性[24]，使Gn 启动量降低，与激动剂相比治疗简便，临床上常用于卵巢反应异常的PCOS 患者。该方案与长方案相比PCOS 患者的OHSS 发生率及临床妊娠率无明显差别，可能与GnRHAnt组获卵数、优质胚胎个数明显减少有关。 IVF 前炔雌醇环丙孕酮治疗3 个月以上可降低PCOS患者高LH、高雄激素水平，且空卵泡和OHSS 发生率随预处理时间延长逐渐下降，受精率明显提高。有学者发现，IVFET周期前口服避孕药（OC）预处理可降低OHSS 的发生与流产率而不影响临床妊娠率。利用OC 与GnRH-α协同抑制作用使卵巢反应性降低、容积减小、AFC 减小，可降低OHSS 发生率并提高辅助生殖治疗成功率。 2．超促排卵过程中相关监测指标：研究发现，HCG日血E2 高、获卵数多的患者中重度OHSS发生率上升，新鲜周期移植取消率升高。Aramwit 等学者认为，E2峰值浓度≥ 16 519 pmol/L 且总获卵数≥ 15 预示着中重度OHSS 的发生。中、小卵泡数量的增加与OHSS 关系密切，但根据卵泡直径进行评价受测量方式及操作者影响大，临床上具有局限性。 颗粒细胞产生的抑制素（Inhibin）可抑制FSH 分泌及卵泡生长。与AMH 不同的是，抑制素B 在黄体期与卵泡期转换时上升，于卵泡中期达到峰值，并且在促排卵过程中持续升高，而抑制素A 直到卵泡晚期和黄体期E2 升高后才开始增加。OHSS 患者胚胎移植后体内抑制素A 浓度仍保持高水平，而抑制素B 在取卵前3 天和取卵当日平均浓度均比正常者高2 倍，这提示抑制素B 浓度在使用hCG前便能作为OHSS 的预测指标，抑制素A 可被用来监测疾病发展。 患者年龄、BMI 及反映卵巢储备能力的指标，例如AFC、AMH，hCG 日E2 等单一因素并不能准确预测卵巢反应性及妊娠结局，排卵方案及OC 预处理等在决定受孕成功率上同样起到重要因素。临床医生需要综合多项指标，针对不同个体采取必要的干预措施、调整治疗方案以预防严重并发症并提高辅助生殖技术的成功率。 |
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