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随着我国经济的发展，糖尿病逐渐成为我国的常见病。其发病率已经从1980年的0.67%增加至2008年的9.7%，而近年仍有快速发展的趋势[1]。 作为糖尿病的主要并发症，伴随糖尿病的发生率增高，动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)事件发生率也逐年增加，成为了我国糖尿病患者死亡的首位原因[2]，严重影响了我国居民的身体健康及生存质量。 来自英国的研究证实，糖尿病患者ASCVD事件的风险为非糖尿病者的3.25倍[3]。我国的数据显示，30.1%的糖尿病患者合并有ASCVD事件[4], 而ASCVD事件导致的死亡率占我国糖尿病患者死亡率的近20% [2]。因此，如何有效预防糖尿病患者的ASCVD事件发生，是目前我国糖尿病患者治疗中的首要问题。ASCVD事件的预防包括一级预防及二级预防。一级预防是防治ASCVD的发生，其主要是指减少冠心病等动脉粥样硬化性疾病的形成。二级预防是指已将形成了冠心病等动脉粥样硬化性疾病，但减少心梗、心血管死亡的发生。具体来说，预防工作包括生活习性危险因素（吸烟、饮酒），代谢相关危险因素（血压、血脂、血糖）控制、抗血小板药物应用、以及血管化治疗策略等。在这里，笔者就代谢相关危险因素，即血压、血脂、血糖的控制进行总结。 糖尿病患者的首要治疗自然是降低血糖，但是积极降低血糖并不能进一步减少总体死亡率即心血管事件死亡率。多项研究显示，只有在糖尿病的早期就积极控制血糖才能降低心血管死亡率。在ACCORD、ADVANCE、VADT研究中，糖尿病患者糖尿病病程平均为10年，8年，11.5年。这些患者虽然进行了强化降糖治疗，但他们的总死亡率和心血管死亡率不仅没有下降[4-6]，在ACCORD中还略有增加（虽然降低21%非致死性心梗，hazard ratio, 0.79; 95% CI, 0.66 to 0.95，但心血管死亡率增加35%，p=0.02；总体死亡率没有差异）。而在UKPDS[7]中，其入选的是新诊断糖尿病的患者。这些患者在经过强化降糖治疗后，其总死亡率及心血管死亡率均得到显著降低（总死亡率下降13%-27%，p<0.01; 心血管死亡率下降15%-33%， p<0.05）。有趣的是，2015年发表在New England Journal of Medicine上的一项关于VADT为期10的后期随访研究发现[8]，和标准治疗组相比，强化降糖治疗组中，虽然和前期结果相似（不能降低总体死亡率），但是每治疗1000个病人/一年可以减少8.6个心血管事件的发生。上述研究表明，降糖越早，越能降低患者的ASCVD事件发生。 目前的降糖药物种类很多，主要包括为胰岛素类、磺脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮类、DPP-4抑制剂、GLP-1激动剂、肾小管钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂等。是否所有的而药物都等效，都有减少ASCVD事件死亡率的效果呢？从已有的证据（UKPDS研究）来看，传统降糖药物中，降低心血管死亡率效果作用最好的是双胍类药物，可以减少33%的心血管死亡（p=0.005），其次是磺脲类/胰岛素类药物（减少15%的心血管死亡，p=0.01）。而噻唑烷二酮类类药物由于可以增加心衰患者的心血管事件发生率，在心血管疾病患者中的应用早已得到FDA的警告。那么新型的降糖药物怎么样呢？DPP-4抑制剂的诸多研究证实，其不能有效较少ASCVD事件的发生。SAVOR-TIMI 53研究[9]表明，与安慰剂相比，沙格列汀不能减少伴有心血管疾病或多种心血管危险因素的2型糖尿病患者的复合心血管终点事件发生率，但西格列汀治疗组因心衰住院的患者较安慰剂组增加27%（p=0．007）。另一项关于DPP-4抑制剂的临床试验EXAMINE研究[10]发现，阿格列汀既不不会增加、也不会减少急性冠状动脉综合征患者主要不良心血管事件风险，但与对照组相比，阿格列汀组患者因心力衰竭住院的风险也呈现出增高趋势。2015年发表的TECOS研究发现，Sitagliptin 相比于对照组，其主要心血管事件 (hazard ratio, 0.98; 95% CI, 0.88 to 1.09;P<0.001)及心衰入院事件(hazard ratio, 1.00; 95% CI, 0.83 to 1.20;P=0.98)均无统计学差异。而GLP-1激动剂的研究也发现，它对于ASCVD的并无明显的获益。2015年的ELIXA 研究[11]发现，在应用GLP-1兴奋剂lixisenatide的治疗组中，其主要心血管事件风险（心血管死亡、心梗、卒中、不稳定心绞痛住院）的发生率和对照组相比无统计学差异(hazard ratio, 1.02; 95% confidenceinterval [CI], 0.89 to 1.17)。在心衰住院方面，GLP-1兴奋剂组和对照组同样没有统计学差异 (hazard ratioin the lixisenatide group, 0.96; 95% CI, 0.75 to 1.23) 。在新型降糖药物中，最值得心血管医生关注的是SGLT2抑制剂。2015年发表的EMPA-REG研究[12]证实，SGLT2抑制剂恩格列净可以显著降低总死亡率、心血管死亡率、心衰住院发生率。该研究纳入7020例2型糖尿病心血管事件高危患者，在标准治疗基础上1：1：1随机接受SGLT2抑制剂恩格列净10 mg，恩格列净25 mg，安慰剂。平均随访3.1年。主要终点为首次发生心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中所组成的复合终点。主要的次要复合终点为主要终点 不稳定心绞痛住院。结果显示，恩格列净治疗组主要终点发生率10.5%(490/4687)，对照组12.1%(282/2333)，恩格列净组风险比（HR 0.86，95%可信区间0.74~0.99，P=0.04）。两组心梗或卒中发生率无明显差异，但恩格列净组心血管死亡率显著降低(3.7% 对安慰剂组5.9%;相对风险降低38%)、心衰住院率更低(2.7% 对 4.1%;相对风险降低35%)、任何原因死亡率更低(5.7% 对 8.3%;相对风险降低32%)。主要的次要终点发生率两组无明显差异(P=0.08)。通过上述研究表明，并非所有的降糖药物都有明确的证据减少心血管事件的发生。因此，在临床工作中，针对有ASCVD风险的患者，我们应该合理选择降糖药物，在降低血糖的同时，减少心血管事件的发生。 血压作为ASCVD事件的危险因子，始终受到临床工作者的重视。但是，对于糖尿病患者的血压控制标准，始终存在争议。早期的不同版本指南中，曾经建议将糖尿病患者的血压控制在130/80mmHg以下。但随着一系列荟萃分析及大型临床研究的发表，对于原先的降压幅度发出了质疑。从荟萃分析的结果来看，对于糖尿病患者的强效降压，其最大的收益可能来自于减少脑血管并发症，而对心梗事件的获益较小。2011年Circulation上发表的meta-analysis[13]，对入选病人为2型糖尿病或空腹血糖异常、糖耐量受损的病人的研究进行了荟萃分析。在强化降压治疗组SBP≤135mmHg，标准降压治疗组SBP≤140mmHg，随访事件至少1年，评价的都是大血管或微血管并发症。最终病人共为37736例病人，结果在强化治疗组全因死亡减少了10%，中风减少17%，严重不良事件增加20%，而其他大血管和微血管并发症（心、肾、视网膜病变）没有响应的减少。进一步分析发现，SBP≤130mmHg时，仅有中风的发生率明显减少了，其他大血管和微血管并发症没有改变，而严重不良反应的发生增加了40%。BP<120mmHg时，中风的风险减少仍很明显。而临床研究中，最著名的是ACCORD-BP研究以及INVEST亚组研究。ACCORD-BP试验[14]入选了4733例高危糖尿病病人，随机分两组，一组强化降压治疗，SBP<120mmHg，另一组为标准治疗组，SBP<140mmHg。1年后两组的平均收缩压为119和134mmHg，平均随访4.7年。一级终点是非致死性心肌梗死、非致死性中风或心血管死亡。试验分析显示，两组一级终点或总死亡率风险并没有差别，然而，严重不良反应主要发生在强化组（3.3% vs 1.3%）。INVEST研究[15]入选了22500例高血压伴冠心病的患者，一级终点是全因死亡、非致死性心梗或中风，平均随访2.7年，其糖尿病亚组分析显示，在SBP大于140mmHg组及小于130mmHg组与SBP在130-139mmHg组相比一级终点的发生率明显增加。正是鉴于上述两项临床研究，美国JNC8降压指南已不再推荐将130/80mmHg作为降压目标，取而代之的是140/90mmHg。
目前糖尿病临床治疗中的一个常见误区就是只针对血糖的治疗，而忽略了糖尿病导致的高脂血症所带来的心血管事件危害。研究表明，2型糖尿病患者血脂异常的发生率明显高于非糖尿病患者,是2型糖尿病患者心血管并发症发生率增加的重要危险因素[16, 17]。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)的结果显示,血脂异常是糖尿病患者发生致死性和非致死性心肌梗死的首要危险因素[7]。我国20家中心城市三甲医院内分泌专科门诊2型糖尿病血脂异常现状的调查情况显示:78.51%的2型糖尿病患者伴有血脂异常，患者知晓率仅55.5%,而血脂异常的总体治疗率仅44.8%,已治疗者总体达标率仅11.6%，显示我国2型糖尿病血脂异常管理状况仍很不理想,应引起我们足够重视。调脂治疗主要是指通过他汀类药物降低LDL-C水平，而针对增高HDL及降低TG的各类药物，包括最新的PCSK9 抗体，研究均未发现能改善患者生存预后。大量研究的糖尿病亚组分析证实（4S、LIPID、CARE、IDEAL、TNT、PROVE-IT研究）[18, 19]，使用他汀类药物降低LDL-C水平，无论患者基线水平多少， LDL-C每降低1 mmol/L，主要冠状动脉事件的风险就降低24%（95% CI ：0.73～0.79）,卒中风险降低15%（95% CI ：0.80～0.89）,冠状动脉血运重建降低24%（95% CI ：0.73～0.79）。专门针对糖尿病患者的CARDS研究[20]，也证实了他汀类药物对于糖尿病患者ASCVD事件一级预防的效果。该试验入选了40-75岁的2838例患者，随机分成安慰剂组（n=1410）和阿托伐他汀10mg/d治疗组（n=1428）。该研究所有受试者均没有心血管疾病史，LDL-C≤4.14mmol/L，空腹TG≤6.78mmol/L。主要终点为以下事件首次发生的时间：急性冠脉综合征（ACS）、冠脉血运重建、脑卒中。研究最终因疗效明确该试验比预计的提前2年结束。平均随访时间为3.9年（3.0～4.7）。安慰剂组和阿托伐他汀组分别有127例（危险系数为2.46/100人/年）和83例患者（危险系数为1.54/100人/年）发生至少一次重大的心血管事件（发生率减少37 % [95% CI-52比-17]，P=0.001）。该治疗方案预计在4年内每1000例患者至少减少37例主要血管事件的发生。其中，ACS减少36%，冠脉血运重建减少31%，脑卒中减少48%。阿托伐他汀治疗后死亡率减少27 %。他汀类药物的主要不良反应包括肌肉症状（可以CPK正常，仅表现为肢体无力症状，发生率5%～18%，适当减量多可缓解），肝功能受损（发生率0.5%～2%，肝功能衰竭发生率仅为1/1000000）；他汀类的另一个重要不良反应是对血糖的影响。多项荟萃分析发现，所有他汀类药物均可导致新发糖尿病增加，但发生率低，每225例患者服用他汀类4年，可以导致1例新发糖尿病。虽然存在上述的不良反应，但和他汀类药物的心血管保护作用相比，这些不良反应明显是可以接受的。对于糖尿病患者，本身多会伴有肾功能受损。而他汀类药物的一项重要误解是他汀类会明显损害肾功能，而事实上并非如此。JUPITOR研究[21]证实，使用瑞舒伐他汀和使用安慰剂组相比，患者肾小球滤过率估计值(eGFR)差异无统计学意义；亚组分析显示，即使是慢性肾脏病(CKD）3期患者，和安慰剂组相比，瑞舒伐他汀同样不会恶化该类患者的肾功能。近期的SHARP研究[22]、AURORA研究[23]及荟萃分析[24]（入选了80个研究，共51 099例患者）结果发现，即使是CKD 1～4期患者，使用他汀类药物，仍可以减少包括全因死亡率在内的MACE发生率，而对于CKD 5期患者，并不增加死亡率，但是不能改善患者的预后。事实上，他汀类药物对于糖尿病肾病还有保护作用。PLANET研究[25]发现，他汀类药物对于糖尿病肾病患者可以改善其蛋白尿水平。因此，在日常工作中，对于糖尿病患者，不应过多的担心药物的不良反应，而应该积极应用他汀类药物，从而减少患者的ASCVD事件发生。
综上所述，代谢类危险因素（血糖、血压、血脂）的治疗策略在冠心病预防中有着重要的作用。日常工作中，我们应积在极有效的控制上述危险因素的同事，选择能减少患者ASCVD事件发生的药物，从而真正地改善冠糖尿病患者的预后。
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