2021 ADA《糖尿病诊疗标准》指南解读 ——SGLT-2i治疗地位变迁

zjshzq 2021-02-27

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今年又有哪些更新？

2020 年 12 月，美国糖尿病协会（ADA）发布了2021版《糖尿病诊疗标准》指南。新版指南对2型糖尿病（T2DM）药物治疗的相关内容进行了更新，在T2DM患者降糖药治疗路径中，指南将合并心力衰竭（HF）以及合并慢性肾脏疾病（CKD）的T2DM患者进行区分及细化，分别推荐了降糖药治疗策略。在合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、HF、CKD的T2DM患者中，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）均为指南推荐的优选药物。

图1 2021 ADA指南：2型糖尿病降糖药物治疗路径

2021版ADA指南与以往的指南相同均强调以患者为中心，综合考虑疗效以及患者的个体因素选择合适的治疗方法，包括：

1）ASCVD和高ASCVD风险指标、CKD和HF等合并症；

2）低血糖风险；

3）对体重的影响；

4）副作用；

5）成本；

6）患者偏好。

二甲双胍是指南推荐的T2DM治疗的起始药物，但在特殊情况下，如已确诊心血管疾病（CVD）或CVD风险增加或合并CKD时，可考虑联合或替换为其他降糖药物。同时，对于合并确诊ASCVD或ASCVD高风险、HF、CKD的T2DM患者，推荐将明确有CVD获益的SGLT-2i或胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1 RA）加入降糖治疗方案，且无需考虑糖化血红蛋白（HbA_1c）及二甲双胍使用的情况。

指南推荐：

对于合并确诊ASCVD或CKD的T2DM患者，推荐使用有心血管（CV）获益的SGLT-2i或GLP-1 RA，作为具有降低CV复合事件风险的降糖方案。 证据等级：A

对于合并确诊ASCVD或多种高危ASCVD风险因素的T2DM患者，或糖尿病肾病患者，推荐使用具有CV获益证据的SGLT-2i以降低主要CV不良事件及因心力衰竭住院（HHF）风险。证据等级：A

对于合并高危因素或已确诊ASCVD的T2DM患者，2021 ADA指南中提高了SGLT-2i的地位，与GLP-1 RA列为同等推荐（见图2）。指南中指出在ASCVD合并T2DM患者中有明确CV获益的SGLT-2i包括恩格列净和卡格列净。

图2 2020版和2021版ADA指南对已确诊和高危ASCVD的T2DM患者治疗路径对比

恩格列净心血管结局试验EMPA-REG OUTCOME研究是一项随机化、双盲试验，在7020例合并CVD的2型糖尿病患者中评估恩格列净相较于安慰剂对心血管结局的影响。研究参与者的平均年龄为63岁，57%的患者糖尿病病程>10年，99%患者确诊患有CVD。EMPA-REG OUTCOME结果显示，在3.1年的中位随访期间，恩格列净治疗降低心肌梗死、卒中和心血管死亡复合终点风险达14%（HR 0.86，95% CI 0.74-0.99，优效性P＝0.04）并降低CV死亡风险达38%（HR 0.62，95% CI 0.49-0.77，P＜0.001）^[1]。因此美国食品药品监督管理局批准增加了恩格列净降低心血管死亡风险的适应证。

CANVAS项目包括两项随机、双盲试验，分别在伴有高CV事件风险及CKD的T2DM患者中评价卡格列净对心血管结局的影响，两项研究共包括10142例患者。研究参与者平均年龄63岁，66%有心血管疾病史。平均随访3.6年。CANVAS研究汇总的数据结果发现，与安慰剂相比，卡格列净可显著降低心肌梗死、卒中和心血管死亡复合终点风险达14%（HR 0.86，95% CI 0.75-0.97）。^[2]

在达格列净心血管结局研究中，研究结果提示达格列净相比较于安慰剂未能显著降低主要心血管事件风险（HR 0.93，95% CI 0.84-1.03，P=0.17）。^[3]

指南推荐：

对于合并确诊HF伴射血分数降低的T2DM患者，推荐使用SGLT-2i可降低HF恶化和CV死亡风险。证据等级：A

对于合并糖尿病肾病的T2DM患者，患者eGFR≥30mL/min/1.73m²且尿蛋白肌酐比＞30mg/g，考虑使用SGLT-2i。证据等级：A

对于合并糖尿病肾病的T2DM患者，患者eGFR≥30mL/min/1.73m²且尿蛋白肌酐比＞30mg/g，考虑使用SGLT-2i可降低CV风险。证据等级：A

与之前的版本不同，2021 ADA指南在T2DM降糖治疗路径图中，分别列出了合并HF的T2DM患者和合并CKD的T2DM患者的治疗路径。（图3）

图3 2020版和2021版ADA指南针对合并HF及CKD的T2DM患者治疗路径对比

对于确诊HF的患者，特别是射血分数降低型HF（HFrEF）患者（表现为左心室的射血分数＜45%），推荐使用在此人群中证明有获益的SGLT-2i。

在SGLT-2i心血管结局试验(CVOT)中显示，恩格列净、卡格列净和达格列净可以降低HF的风险。EMPA-REG OUTCOME试验中，与安慰剂相比，在标准治疗基础上加用恩格列净降低HHF风险达35%^[1]，且在基线有或无HF的患者中作用一致^[4]。CANVAS研究和DECLARE-TIMI 58试验中，与安慰剂相比，使用卡格列净和达格列净分别降低HHF风险33%和27% ^[2,3]。

DAPA-HF研究中，在4744名HFrEF患者中评价达格列净对主要终点（HF恶化或CV死亡复合终点）的影响，其中45%患者有T2DM病史。研究结果提示达格列净显著降低主要终点事件风险26%（HR 0.74, 95% CI 0.65-0.85），且作用效果与患者是否合并T2DM无关。^[5]因此，指南推荐对于合并HFrEF的T2DM患者，使用证明有获益的SGLT-2i以降低HF恶化及CV死亡风险。

近期发布的EMPEROR-Reduced研究，表明SGLT-2i恩格列净对慢性HFrEF患者的临床获益，研究显示，与安慰剂相比，恩格列净可显著降低合并或不合并T2DM的慢性HFrEF患者的HF住院或CV死亡的复合终点风险25%（HR：0.75；95% CI：0.65-0.86）。^[6]

在合并CKD的T2DM患者中，若患者合并糖尿病肾病（DKD）并存在蛋白尿，推荐优选SGLT-2i进行降糖治疗，若不耐受或禁用于SGLT-2i 则考虑使用GLP-1 RA治疗；对于其他合并CKD且CV事件风险增加的T2DM患者，推荐使用证明有CVD获益的GLP-1 RA或SGLT-2i治疗。

EMPA-REG OUTCOME结果显示，与安慰剂相比，恩格列净降低肾病新发或恶化（进展至尿白蛋白/肌酐比> 300 mg/g·Cr、血清肌酐加倍、终末期肾病[ESRD]或ESRD死亡的复合终点）风险达39%，降低血清肌酐倍增伴eGFR≤45 mL/min/1.73 m²的风险达44%。^[7]卡格列净降低蛋白尿进展风险达27%，并使eGFR下降、ESRD或ESRD死亡复合事件风险降低40%。^[2]

在作用机理方面，SGLT-2i对于肾脏的作用似乎独立于降糖作用，SGLT-2i可降低肾小管葡萄糖重吸收、减轻体重、降低收缩压和肾小球内压力、减少白蛋白尿的发生，并减缓肾小球滤过率（GFR）的降低^[2,7,8-10]。不仅如此，最近的数据支持SGLT-2i可使肾脏氧化应激降低 > 50%，减缓血管紧张素原增加并降低NLRP3炎症小体活性^[11-13]。

此外，对于HbA_1c治疗未达标的患者，在进行联合治疗时，应根据患者个体情况，选择最小化低血糖风险以及最小化体重增加或降低体重的药物。SGLT-2i具有其特殊的降糖机制，通过抑制肾脏近端肾小管对葡萄糖的重吸收，促使葡萄糖从尿液排出进而降低血糖，SGLT-2i排糖量是基于患者体内血糖水平及肾功能决定的，因此使用SGLT-2i治疗低血糖风险低。而在通过尿液排糖的同时也会减少体内能量的蓄积，从而可以在一定程度上减轻体重。

ASCVD、HF和CKD是糖尿病的常见合并症，SGLT-2i对于这些合并CV及肾脏疾病的T2DM患者有显著的获益，可改善患者CV及肾脏结局，并可降低患者死亡风险。同时，其低血糖风险低及减轻体重的作用，使SGLT-2i在T2DM综合降糖管理中成为联合治疗的优选药物。

参考文献：

[1].Zinman B, et al. N Engl J Med, 2015;373: 2117–2128

[2].Neal B, et al. N Engl J Med, 2017;377:644–657

[3].Wiviott SD, et al. N Engl J Med, 2019;380:347–357

[4].Fitchett D, et al. Eur Heart J, 2018;39:363–370

[5].McMurray JJV, et al. N Engl J Med, 2019;381:1995–2008

[6].Packer M, et al. N Engl J Med, 2020;383:1413–24.

[7]Wanner C, et al. N Engl J Med, 2016;375:323–334

[8].Cherney DZI, et al. Circulation, 2014; 129:587–597

[9].Heerspink HJL, et al. J Am Soc Nephrol, 2017;28:368–375

[10].Zelniker TA, et al. J Am Coll Cardiol, 2018;72:1845–1855