中国迫切需要加速口服药物在国内的上市 近5年来，丙肝治疗发生了巨大的变化，抗HCV的直接作用抗病毒（DAA）小分子药物出现空前迅速发展的局面，其密集的程度是历史上其他疾病领域从未有过的，并取得了突破性的进展。事实上，早在聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林治疗的时代，业界就已经认识到，HCV可被清除，丙型肝炎可被治愈。但限于该联合治疗的疗效、毒副作用和使用限制等，很多患者无法实现治愈。同时，我国公众对丙肝防治的低认知度也妨碍了患者及时得到诊断和治疗。不过，随着高治愈率的小分子药物在临床中的推广应用和筛查教育的加强，使更多的丙肝患者得到治疗和治愈不再是难以企及的梦想。 虽然全口服抗病毒药物在发达国家已成为丙肝治疗的主流方案，但在中国，由于目前仍然没有小分子药物上市，聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林仍然是当前最常见的治疗方案，但该治疗毒副作用大、疗程长，需注射给药，使用不方便，且治愈率仅为44%至70%，治疗基因1b型的复发率为10%；另外，有相当比例的患者，如严重肾病，严重肝硬化患者，都不适合使用或无耐受干扰素。因而，摆在这些患者以及那些治疗失效的患者面前的选择就只有等待两个字。另外，随着经济的发展，当前国内不少患者通过各种途径从国外购买DAA，但是代购渠道鱼龙混杂，真假难分，使得用药规范与安全令人堪忧。 2015年年底，中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会共同发布了更新版中国丙肝防治指南，其中纳入了对口服抗HCV药物的介绍，就是针对以上现象，希望指导规范用药，保护患者与国内医生的权益，并促使中国食品药品监督管理局加快审批DAA，从而真正规范临床用药。 2016年4月18日，国家药监局公式了一批拟纳入优先审评的丙肝药物名录。根据推算，2016年下半年到2017年年初，我国将会陆续有不同的口服药物上市。魏教授认为，“此举会给中国丙型肝炎的治疗带来一个革命性的变化，即中国的丙型肝炎治疗终于赶上了国际丙型肝炎治疗的总体方针，同时也充分利用了国内外对于丙型肝炎新药治疗研究所获得的数据”，其中包括中国首个全口服药物治疗丙型肝炎的III期临床注册研究结果。 魏教授也表示，希望全口服药物治疗丙肝的方案能够尽快获批，从而尽快让中国患者通过服用正规途径获得的药物获得治愈。 消灭丙肝医院仍是主要战场 鉴于口服抗丙肝病毒治疗方案可缩短疗程，大大提高治愈率，而且副作用大大低于干扰素，世界卫生组织已经初步设立目标，计划在2035年在全球范围内通过药物治疗消除丙肝。但是有数据显示，在中国大陆的约1000万例慢性HCV感染者中，接受抗病毒治疗的不足1%。魏来教授指出，丙型肝炎隐匿性强，中国的丙肝患者在发现时年龄较大，有不少已经出现肝硬化，增加了治疗难度，降低了治愈率。如果能早期发现丙肝，提早进行治疗，可使大量丙肝患者获得治愈的机会。 由中国肝炎防治基金会牵头开展的丙肝临床实践全国医生调查结果显示，我国大陆地区医生对丙肝的筛查意识、院内丙肝患者转诊意识需要提升。魏来教授认为，做好医院内的丙肝患者筛查和转诊路径设计是发现和治疗丙肝患者的一个重要途径，是提升丙肝治愈率的首要前提。他说道：“国家通过谈判机制使得中国的患者能够获得丙肝口服药物，而且负担得起，对于这点我们是充满希望的。如果我们能够贯彻落实好国家卫计委行业标准，就会促进对丙型肝炎患者的早期诊断，而只有早期诊断才能够早期治疗，才能够减少肝硬化、肝癌的发生率。同时，因为丙型肝炎没有疫苗，所以每治好一个患者相当于减少一个传染源，因此治疗丙肝不仅对于患者个体，对于国家整个肝脏疾病管控和公共卫生事业都是有好处的”。 DAA应用于临床后，临床医生的八项注意 当口服DAA药物在中国上市以后，临床医生要注意什么？魏来教授提出了以下几点建议。 第一，治疗目标改变，原来的目标是降低清除HCV，降低肝硬化、肝癌的发生，提高生活质量，现在的目标比原来更宽，更高。因为DAA能够用于肝硬化患者，所以新的治疗能够减少肝硬化失代偿对于肝移植的需求或者延缓移植。 第二，对于移植患者，DAA没有干扰素的副所用，所以可以减少移植后的再感染。 第三，治疗目标的适应证变广，原来用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林时有诸多禁忌，但口服药物的使用禁忌很少，因此原来无法使用聚乙二醇干扰素和利巴韦林的患者现在都能接受治疗。 第四，监测改变。过去使用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗时，治疗前首先要进行监测筛查，如活动性心脏病、肝硬化失代偿、白细胞计数等。治疗过程中也要注意监测，如治疗一个月监测血常规，治疗每三个月检测血糖、甲状腺功能和甲状腺抗体及其他副作用的发生等。但这些在小分子药物时代得到了极大简化。 第五，对于病毒的监测和RGT改变。原来用干扰素在4周、12周要检测，通过病毒变化来调整疗程，即所谓RGT（应答指导的治疗）。而在口服药应用中，病毒检测时间点上最重要的是两个时间点，治疗前和治疗结束或者治疗结束12周。而且无需RGT。到目前为止，只有一个在基因3型患者人群中进行的研究认为，基因3型患者如果在治疗两周时病毒仍未转阴，应该延长疗程。 第六，初治和经治没有区别。在干扰素时代，如果患者是干扰素治疗失败的，我们需要判断其失败原因。如果以往干扰素治疗取得治疗结束时的应答，但是随访过程中病毒再次出现，一般推荐干扰素再治疗，因为再治疗效果比较好。但如果患者用干扰素治疗未取得应答，如治疗12周病毒下降＜2 log，为无效应答，这个时候并不推荐再治疗。但是用口服药物之后人们发现，对干扰素未治疗过和治疗失败的患者，效果一样。所以过去的经治和初治的概念消失了。当然，这两个概念未来还可能出现，但那时是针对口服药物的初治和经治。 第七，要注意药物的相互作用。因为口服药物大多通过肝脏代谢，要注意药物有没有相互作用，当两个药物用同一个代谢途径的时候，血药浓度可能发生改变。浓度增高了会有不安全的因素，降低了效果不好。在治疗过程中需加强监测，监测肝功能、肾功能以及血尿常规。 第八，注意亚洲患者的共同特点。亚洲人群中HBV感染的流行率较高，这一点和欧美不同。因为HBV和HCV同时感染时，HCV会抑制HBV，当通过药物抑制HCV后，可能会出现由HBV感染导致的肝炎发作。因此对于中国患者一定要检测是否合并HBV感染，并且评估治疗的先后顺序。如果先治疗丙肝，在治疗过程中需关注HBV和转氨酶的变化。 （来源：《国际肝病》编辑部） |
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