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面对干扰素不耐受、使用干扰素联合利巴韦林治疗无应答或初治后复发的患者，临床医生显得有点手无足措。中国丙肝患者真的需要DAA（丙肝直接抗病毒药物）吗？ 作者：好大一只龙猫 来源：医学界感染频道 “丙肝怪象”
众所周知，当前乙肝仍无法彻底治愈，但丙肝可以被治愈。全口服直接抗丙肝病毒药物（DAA）出现后，丙肝治愈率有了显著的提高。但是目前在中国，没有一种DAA药物获批，这也导致了国内出现一些怪象，如海外购药游、海外代购等等。
按照我国《药品管理法》规定，“未经批准生产、进口，或者必须检验而未检验即销售的药物，按假药论处”。刑法修正案第八条则规定，“只要有主观故意生产，销售假药的行为，即构成犯罪，不管是否牟利，是否发生实际人身伤害”。
也就是说，不管是以哪种渠道获取的DAA药物在国内都是不被认可的。面对那些急切地想获取DAA药物或者已经获取DAA药物的患者，我们临床医生应该给他们怎样的建议与指导？
在8月19~20日，由复旦大学附属上海市公共卫生临床中心主办的“第六届长江三角洲肝衰竭临床救治协作网论坛暨第九期危重肝病诊断救治新进展学习班”上，第二军医大学附属长征医院张瑞琪教授以及上海交通大学附属瑞金医院史冬梅教授为我们分享了他们在面对这样的情况时的经验。
DAA到底有多好？
我国新版丙肝防治指南中，以DAAs为基础的抗病毒方案包括1个DAA联合PR、DAAs联合利巴韦林以及不同DAA联合或复合制剂。目前的临床研究这些方案暂未有关于DAAs的禁忌症的报道，因此上述三种方案可涵盖几乎所有类型的HCV现症感染的治疗，尤其适用于PR治疗后复发或对PR应答不佳的患者。初始患者也可以考虑使用DAAs的方案以缩短疗程，增加耐受性，提高SVR率。
目前我国丙肝患者真的需要DAA吗？
指南如是说
去年我国发布了2015版《丙型肝炎防治指南》，指南中明确指出，“PR方案是我国现阶段HCV现症感染者抗病毒治疗的主要方案，可应用于所有基因型HCV感染同时无治疗禁忌证的患者”。（注：PR即PEG—IFN“聚乙二醇干扰素”联合利巴韦林）
在2014年WHO丙肝诊疗指南推荐方案中，也极力推荐那些中、低发展水平国家使用PR方案治疗丙型肝炎。
2015欧洲肝病学会（EASL）丙肝指南中也认为，在DAA尚未上市的地区，PEG-IFN/RBV二联方案仍可继续用于治疗有应答可能的患者，直至新的DAA上市且患者可负担为止。
各项研究发现
在一项中国迄今最大规模的HCV和人类基因多态性流行病学调查中，对大陆28家医院997例HCV感染者中进行的HCV基因型研究结果显示，我国丙型肝炎患者以基因1型为主，占58.2%，其次分别为基因2型、3型、6型，未发现基因4型和5型。
同时，与干扰素高应答相关的IL-28B优势基因型CC亚型的比例高，占84.1%，部分人群中甚至超过90%。因此，现阶段大多数中国丙型肝炎患者可以通过PEG-IFNα联合RBV治疗获得很好疗效，从而实现丙型肝炎治愈。
此外，有研究显示东亚地区慢性丙肝患者使用PR方案治疗的SVR（持续病毒学应答）率远高于欧美人种。
DAA药物确实非常出色，但是在药物未上市且上市时间未知的情况下，临床医生应该给予患者正确的指导意见，PR方案在适合的条件下是可以满足丙肝患者的临床治愈需求。
当然，我国指南中也指出，既往治疗复发的患者，如果不存在迫切治疗的需求（例如没有以下情况：显著肝纤维化或肝硬化（F3-F4）、HIV或HBV合并感染、等待肝移植、肝移植后HCV复发、明显肝外表现、传播HCV的高危个体等）可以选择等待获得适合的药物再治疗。但是有迫切治疗需求的患者应尽早进行直接抗病毒药物的治疗。（A2）
DAA药物的局限性和风险
1.药物价格昂贵
下表为各国使用DAA药物需要的费用：
2.DAA药物治疗方案受临床条件限制
DAA药物治疗的方案依赖于复杂的检测评估、基因亚型评估、肝纤维化水平的评估，而这些在中国大部分地区都尚未开展。如果不根据检测结果确定治疗方案和疗程，可能会导致应答不佳、耐药和严重的不良反应。
3.中国/欧美患者DAA耐药基因多态性差异显著
有研究显示，欧美丙肝患者DAA耐药突变体较少见,，DAA敏感性可能优于中国。
4.DAA药物的安全性
2015年3月24日，FDA警告：胺碘酮与丙肝抗病毒药物合用增加心动过缓风险；2015年10月22日，FDA警告：Viekira Pak与Technivie可能会增加严重肝损伤的风险。在国内临床研究尚未全面展开，DAA对于我国丙肝患者的安全性未知。
5.DAA的两面性：药物相互作用与副作用
随着临床应用的进展，越来越多药物被发现与DAA有相互作用。不仅如此，DAA的用药指南与处方说明也在逐年变化。 DAA与各种药物相互作用一览，点击可看大图。
（图片来源于张瑞琪教授PPT，点击可看大图）
面对DAA药物现状，医生应如何做？
国内DAA尚未上市，导致了一些慢性丙肝患者通过各种渠道获取DAA药物，甚至是仿制药。药物的来源良莠不齐，药品的来源地医疗水平未知，造成医生无法给予合理规范的用药指导等情况。
与患者充分沟通，不参与药物购买 对于患者，用药缺乏临床医师长期、规范的指导，如：
1.DAA随意乱用：单药、与RBV二联治疗基因1型慢性丙肝； 2.治疗中无耐药检测、无不良反应监测； 3.药物由灰色途径获得，来源不稳定，不同厂牌仿制药混用，可导致疗效波动。
对于医师，处于两难境地：
1.患者通过灰色途径获得DAA，希望得到正规疗程及用药指导； 2.参与DAA临床治疗可能陷于非法使用假药的法律风险中； 3.若治疗过程中发生不良反应等，还可能导致医患纠纷。
对此，张瑞琪教授认为，出于“情”，可以为患者进行用药指导，但一定要说清利弊；出于“法”，不参与任何药物购买和销售的环节，这是原则！同时警告大家，通过非法途径获取和使用DAA药物，后果很严重！
研发具有中国特色的丙肝药物 未来，我国应有适合自己的DAA研究药物出台，对此，新版指南为广大医务工作者指明了药物研究方向。 真正适合我国的药物应做到以下两点：高效（泛基因型、SVR率高、多靶点低耐药、低复发）、安全（不良反应少、适用于肝肾功能不全等特殊患者、易于临床应用）。 |
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