议泛基因时代两大DAA方案之疗效

医学abeycd 2019-08-25

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自从2016年泛基因型直接抗病毒药物（DAA）出现，因其对基因1-6型治疗SVR12均可达到90%以上，彻底颠覆了慢性丙型肝炎（HCV）的治疗模式，可谓划时代的突破。由于这一突破，2018年世界卫生组织（WHO）对丙型肝炎指南进行了更新，推荐使用泛基因型DAA方案治疗18岁及以上的慢性HCV感染患者1。

随着两大泛基因型DAA药物——索磷布韦/维帕他韦（丙通沙®）和格卡瑞韦/哌仑他韦在2018-2019年先后于中国上市，我国丙型肝炎的治疗也跟上全球步伐迈入了泛基因时代。哪个泛基因型药物是丙肝治疗更为优秀的选择呢？这也是临床中所普遍关注的问题。本文从疗效的角度对两大泛基因型DAA方案进行分析。

临床研究

在全球临床研究中，两大泛基因型DAA方案均显示出较高的SVR12（12周持续病毒应答率）。在无肝硬化及代偿性肝硬化丙型肝炎患者中采用意向性（ITT）分析，索磷布韦维帕他韦对基因1-6型，混合型及无法确定基因型丙肝患者的总体SVR12高达98%2。格卡瑞韦/哌仑他韦8-12周方案在该部分人群中的SVR12也达到97%3。但两者在临床研究中的患者基线特征并不相同：接受索磷布韦维帕他韦治疗的患者中肝纤维化程度为F3-F4的人群占到总人群的43%²^,4；而接受格卡瑞韦/哌仑他韦治疗的患者中肝纤维化程度为F3-F4的人群仅占17%3。从数据对比可以发现，索磷布韦维帕他韦在肝纤维化程度更高的患者人群中也能获得高治愈率，疗效似乎更胜一筹。

值得注意的是，索磷布韦维帕他韦的ASTRAL 1-3研究中有61例患者被测定为无法确定基因型，其中55例接受索磷布韦维帕他韦治疗，SVR12同样高达96%（53/55）⁵；而在格卡瑞韦/哌仑他韦所进行的临床研究中未报道相关的数据。

图1：不同DAA方案对无法确定基因型患者疗效对比

除此之外，由于索磷布韦维帕他韦不含蛋白酶抑制剂（PI），因此适用于失代偿性肝硬化患者。在临床研究中，索磷布韦维帕他韦联合利巴韦林12周方案在CTPB级的患者中SVR12为94%（82/87）6。索磷布韦维帕他韦可适用于肝纤维化程度F0-F4的所有肝功能状态患者，可避免在临床上肝纤维化评估不准确带来的疗效和安全性风险。相对而言，格卡瑞韦/哌仑他韦需要根据患者的肝纤维化分级及基因型等因素，分别采用8周/12周/16周等不同疗程，临床应用更为复杂。

另外，国外的临床研究数据是否能够完全适用于中国人群？在中国Ⅲ期临床研究中，索磷布韦维帕他韦12周方案对基因1、2、6型丙肝患者的SVR12均为100%，基因3型中除了最为难治的3b亚型伴随肝硬化患者人群之外，其余患者SVR12均达90%以上8。而格卡瑞韦/哌仑他韦的中国数据目前尚未发表。就目前的数据来看，索磷布韦维帕他韦有完整的中国Ⅲ期临床研究数据，对中国HCV患者治疗效果确切，有据可依，临床应用更为放心。

自从DAA问世以来，基因3型就普遍被认为是较为难治的基因型。与欧美人群相比有很大不同，中国基因3型患者中Y93H耐药位点突变仅1.6%，基因3b患者存在A30K耐药突变的比例高达98%9。ENDURANCE-3研究显示，存在A30K耐药突变的初治无肝硬化基因3型患者，接受格卡瑞韦/哌仑他韦8周方案治疗的SVR12仅为75%10。而索磷布韦维帕他韦受A30K的影响较小，对Ⅲ期临床研究的汇总分析显示，对初治无肝硬化基因3型患者，不论是否存在A30K突变，SVR12均达98%以上11。

图2：基因3型存在A30K耐药位点突变对不同方案的影响

真实世界

临床试验因其具有较为严格的入选和排除标准，使得研究对象在很大程度上具有同质性；由于实际临床中所遇到的患者较为复杂，不同个体之间存在很大程度的差异，这也使得临床试验的结果在实践中存在着一定的局限性。所以DAA方案的真实世界应用数据能给到临床很大的参考价值。

美国是最先使用不同DAA方案的国家之一，并且积累了大量的真实世界应用的经验；其中，退伍军人(VA)是美国最大的HCV治疗中心，共为超过100,000名退伍军人提供HCV治疗¹²。在VA真实世界数据中，接受索磷布韦维帕他韦12周方案治疗的患者，基因2型的SVR12为94.4%，基因3型为92%。与之相比，接受格卡瑞韦/哌仑他韦治疗基因2型的SVR12为92.7%，其中8周方案的SVR12为92.4%；基因3型的SVR12为90.5%，其中8周方案的仅为86.1%12-13。

图3：不同方案在美国VA真实世界中的疗效对比

另外，Trio Health公司开发了一个网络（TRIO）技术平台专门用于收集和汇总真实世界患者的数据14。通过收集美国TRIO网络中2017.8-2018.4两个泛基因型DAA方案的数据并进行比较，可以看出，对基因3型的患者，索磷布韦维帕他韦的疗效优于格卡瑞韦/哌仑他韦15。

图4：不同方案在美国TRIO真实世界中的疗效对比

总结

综上所述，无论从临床研究数据还是真实世界数据来看，对比格卡瑞韦/哌仑他韦，索磷布韦维帕他韦都显示出明显优势（非头对头比较）。索磷布韦维帕他韦适合于肝纤维化程度F0-F4的所有肝功能状态人群，对肝纤维化程度高的患者人群也能获得高治愈率。相比格卡瑞韦/哌仑他韦需要根据患者肝纤维化分级及基因型等因素选择8周/12周/16周的治疗方案，索磷布韦维帕他韦12周固定疗程可以简化对患者的筛选与评估。同时由于索磷布韦维帕他韦不含PI所带来的更好肝脏安全性，降低了治疗过程中的肝功能监测需求，使得丙肝治疗前与治疗中都变得更加简单。

索磷布韦维帕他韦对于混合、未知等无法确定基因型患者及基因3型的患者，也有确切疗效数据。同时，索磷布韦维帕他韦有完整的中国Ⅲ期临床研究数据，对中国HCV患者治疗效果确切，临床应用更为放心。由此可见，索磷布韦/维帕他韦（丙通沙®）是目前治疗中国慢丙肝患者的首选，希望其在中国的广泛应用能使得更多的丙肝患者得到治愈，让丙肝清除早日在中国得到实现。

参考文献：（可上下滑动查看）

1.World Health Organization. (2018). Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus infection. World Health Organization.

2.Agarwal K, et al. ILC 2016; Poster #SAT-195

3.Gane E,et al.Clin Infect Dis. 2019 Mar 28. pii: ciz022.

4.Wyles D,et al.Clin Infect Dis. 2017 Jul 1;65(1):6-12.

5.Lim, APASL 2017, OP146

6.Curry MP et al. N Engl J Med 2015;373(27):2618–2628

7.Flamm S,et al. ILC 2019. THU-138

8.Lai W,et al. AASLD 2018.Poster637.

9.Kong XS,et al. AASLD 2018. Poster 1558

10.Zeuzem S,et al.N Engl J Med. 2018 Jan 25;378(4):354-369.

11.Borgia SM,et al. ISVHLD 2018. LBP-005

12.Belperio PS,et al.J Hepatol. 2019 Jan;70(1):15-23.

13.Belperio PS,et al. AASLD 2018. Poster 703