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河南省人民医院 1 病例资料 患儿男性，5岁，主诉“体检发现丙型肝炎抗体阳性2年”于2017年8月23日入本院。 患儿2年前体检发现抗-HCV阳性，当时无纳差、乏力、腹胀、恶心等不适，未治疗，定期每6个月于本院门诊复查。 2017年8月10日于本院门诊随诊检查肝功能：ALT37 U/L,AST47 U/L，HCV RNA：2 954 969 IU/ml（采用实时荧光定量PCR，Abbott m2000全自动核酸检测仪，雅培原装试剂，检测下限为12 IU/ml），门诊以“慢性丙型肝炎”为诊断收入本院感染科。 患儿既往体健，无高血压，无冠心病，无血脂异常，无脑血管疾病，无HIV、HBV感染病史，否认“结核、疟疾”病史。预防接种随社会进行，无手术史，无外伤史，无输血史，无献血史，无食物、药物过敏史。父亲体健，母亲患有“慢性丙型肝炎”。 体格检查： 身高113 cm，体质量22 kg，BMI 17.2 kg/m2，发育正常，全身皮肤黏膜无黄染，心肺听诊未闻及特殊异常，腹软、无压痛，肝脾肋下未触及肿大，神经系统查体未见异常。 入院相关检查： ALT 26 U/L、AST 35 U/L、Alb 41.8 g/L、TBil 6.9 μmol/L、ALP 236 U/L、BUN 3.69 mmol/L、Cr 29 μmol/L；血常规：WBC 6.18×109/L、RBC 4.8×1012/L、Hb 111 g/L、PLT 393×109/L，余检查包括甲状腺功能三项、HBsAg、非嗜肝病毒、甲型肝炎抗体、戊型肝炎抗体、自身免疫性肝炎抗体、免疫球蛋白+补体、凝血功能、尿常规、大便常规、胸片、心电图等均未见特殊异常。查HCV基因分型为1b型［采用测序法/实时PCR（ABI 3730）］，NS5A耐药基因相关变异位点未发现耐药突变［HCV NS5A耐药突变检测采用一代测序法sanger测序（ABI 3730）］。 与患者家属反复沟通，建议行干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗，患儿家属要求应用直接抗病毒药物（DAA）治疗，因当时仅施贵宝公司的达拉他韦（daclatasvir，DCV，百立泽）联合阿舒瑞韦（asunaprevir，ASV，速维普）获批上市用于HCV GT1b患者，与患者家属反复沟通后，签署知情同意书，于2017年9月7日予以DCV（30 mg/d）+ASV（50 mg/次，2次/d）联合抗病毒治疗，疗程24周，于2018年2月22日完成治疗周期停药，随访20周，HCV RNA持续阴性不可测。治疗期间患者无发热、腹痛、皮疹等不良反应及副作用。治疗及随访期间检测血常规、肝肾功能、肌酸激酶等均未见异常。治疗周期HCV RNA变化情况见图1。 2 讨论 慢性丙型肝炎(CHC)在全球范围内广泛流行，来自2015年WHO最新的统计数据显示， 2015年，全球共有7100万HCV感染者，全球流行率约1%。共有13.4万人因病毒性肝炎死亡，其中30%为HCV。丙型肝炎给全球带来了沉重的疾病负担。由于丙型肝炎的人群易感性，且没有疫苗可以预防，儿童患者是需要关注的重点，来自2014年的一篇关于全球HCV流行情况的文献显示全球HCV抗体阳性的儿童约1100万，其中600万HCV血症的儿童，约占成人的1/10。婴幼儿感染HCV后自发清除率约为25%~40%。年龄越大自发清除率越低，大部分感染HCV（54%~86%）的患儿将进展为CHC。儿童CHC患者肝损伤较为缓慢，其损伤程度与感染时年龄及感染病程相关。儿童HCV感染者的治疗目标及终点与成人一致，目的是清除HCV感染，获得持续病毒学应答（SVR）。指南推荐所有初治或经治的CHC患儿考虑抗病毒治疗并在用药前评估肝纤维化及相关合并症。 2017年以前干扰素联合利巴韦林(PR)方案推荐应用3岁以上儿童丙型肝炎的抗病毒治疗，但由于药物不良反应及合并症的存在，有较大一部分患儿无法耐受或拒绝接受PR方案。2017年以后基于DAA的部分临床数据发表，Balistreri等进行的2期临床研究纳入100例12~17岁的基因1型CHC患者，接受来迪派韦/索磷布韦固定复方制剂（90 mg/400 mg，1次/d）治疗12周，SVR12为98%（98/100），该研究中，不管患者基线是否存在NS5A、NS5B耐药相关突变株，都不影响其最终的疗效，存在基线耐药相关突变株的10例患者均获得了SVR12。Wirth等进行的2期临床研究，共纳入52例12~17岁的基因2/3型CHC患者，接受索磷布韦（400 mg/d）+基于体质量的利巴韦林抗病毒治疗，基因2型治疗12周，SVR12率高达100%；基因3型治疗24周，SVR12率高达97%。2017年4月欧洲药品管理局以及美国食品药品管理局（FDA）批准索磷布韦、索磷布韦/来迪派韦复发制剂用于儿童CHC的治疗，这2种方案为FDA首次批准用于儿童丙型肝炎患者治疗的DAAs，可覆盖全部6种基因型患者的治疗。2017年美国肝病研究学会/美国感染病学会指南推荐对于年龄＞12 岁，体质量＞35 kg的儿童青少年CHC患者，不管肝脏状态如何，优先选用无干扰素的方案。基因1,4型采用单片复方制剂来迪派韦（90 mg）/索磷布韦（400 mg），1次/d，治疗12周，合并代偿期肝硬化的儿童CHC患者，延长至24周；基因2型，采用索磷布韦（400 mg/d）联合利巴韦林(15 mg/kg），2次/d，治疗12周，基因3型，延长至24周；干扰素方案不再推荐用于青少年CHC患者。 然而全球范围内尚无指南及共识意见评估DAA对12岁以下儿童的疗效及安全性评价，但有多项研究正在进行中。针对不同的基因型，有不同的治疗方案可选择，预计在2018-2020年会有部分研究数据陆续统计发表。其Murray 等研究应用雷迪帕韦(45 mg/d) /索磷布韦(200 mg/d)±利巴韦林(15 mg·kg-1·d-1 )治疗90例6~11岁儿童12周或24周，结果显示患儿SVR24率达99%，且药代动力学与成人相似，未见严重不良反应，证实了索磷布韦及雷迪帕韦治疗6~11岁儿童的疗效及安全性。但对于儿童患者尤其是12岁以下乃至6岁以下患者更多DAA治疗的方案选择和安全性仍需要进一步临床研究及数据的探讨和尝试。 DCV和ASV是百时美施贵宝公司研发的DAAs，也是我国国家药品食品监督管理局批准的首个治疗CHC的DAAs组合。DCV是一种选择性HCV非结构蛋白5A复制复合体抑制剂，对多个HCV基因型/亚型具有高度特异性，对宿主细胞的毒性较低。ASV是选择性HCV非结构蛋白3蛋白酶抑制剂。DCV和ASV联合用于治疗成人基因1b型CHC（非肝硬化或代偿期肝硬化）。该治疗方案2014年7月份首次在日本获批，随后在亚洲其他一些国家和地区陆续获批，该方案在我国进行的3期临床研究数据显示，DCV（60 mg/d）+ASV（100 mg/次，2次/d）治疗24周，SVR24率91%~99%，总体患者SVR率为91%，基线无NS5A耐药突变株的患者，SVR率达到99%，且安全性和耐受性良好。 本例患儿小于6岁，因家属治疗意愿和方案选择要求强烈，予以说明书适应证外的DCV+ASV抗病毒治疗，药物疗效显著。患儿治疗8周以取得病毒学阴转，在全部疗程中患者持续HCV RNA不可测。治疗期间患儿一般状况良好，无黄疸、乏力、发热、腹痛等不适，且治疗与随访期间患儿血常规、血生化检测均无异常，提示该患儿应用DAA治疗取得SVR 且安全性良好。这样的1例病例为后续儿童DAA应用临床研究的开展提供新的思考和尝试。总之，儿童丙型肝炎患者仍是抗病毒治疗的重点关注对象，随着药物的发展，期待有更多疗法可应用于儿童患者，包括无利巴韦林的全口服DAA、全基因型覆盖、更短疗程等。但这需要更多的临床研究及更长时间的随访来提供更多的证据补充。 引证本文：宁会彬, 刘俊平, 靳慧鸣, 等. 直接抗病毒药物治疗儿童丙型肝炎1例报告[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(1): 164-165. |
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