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本文系CellularMedicine原创整理编写，版权所有，如需转载，请注明出处并附原文链接。更多资讯请点击上方蓝色小字↑↑↑——“CellularMedicine”，订阅本刊号。 来自美国加州大学旧金山分校和纪念斯隆-凯特琳癌症中心等机构的研究人员最新研究开发出一种潜在的抗癌药物Rapalink，利用一种独特的策略阻断mTOR，在动物试验中，这种药物能够降低对较早一代mTOR抑制剂产生耐药性的肿瘤大小。 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian TargetOf Rapamycin，mTOR）是蛋白激酶家族中的一员，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞中mTOR以mTOR复合物1（mTOR complex，mTORC1）和mTORC复合物2（mTORcomplex，mTORC2）的催化亚基形式存在，这两种复合物参与细胞基因转录、蛋白质翻译起始、核糖体生物合成、细胞凋亡等过程。mTOR信号通路调控异常与肿瘤发生密切相关，以mTOR信号通路中的各种信号分子为靶点设计mTOR抑制剂可以有效阻断各种生长因子异常信号的转导，从而抑制肿瘤的发生、发展。传统的第一代mTOR抑制剂主要包括雷帕霉素及与其结构类似的大分子坦西莫斯、依维莫司等，在治疗包括肾癌和乳腺癌在内的一些癌症中取得一些成功。第二代mTOR抑制剂被称为ATP竞争性mTOR激酶抑制剂，设计的mTORC1/mTORC2所有激酶依赖性作用，因此阻断PI3K/AKT信号反馈激活，而不像传统mTOR抑制剂仅针对mTORC 1，当前正在临床试验中接受评估。 然而肿瘤在有效治疗几个月或几年后能够对第一代mTOR抑制剂产生耐药性，而且很可能也会对第二代mTOR抑制剂产生耐药性，这是分子靶向癌症治疗药物的一个常见问题，为解决这个问题，美国加州大学旧金山分校和纪念斯隆-凯特琳癌症中心等机构的研究人员考虑开发第三代mTOR抑制剂而不用等待病人对最新的最新的治疗药物产生耐药性。 研究人员设计了一种结合到mTOR两个位点上的抑制剂，通过将一种第一代mTOR抑制剂与一种第二代mTOR抑制剂连接在一起，得到一种可以结合到mTOR两个位点上的新型mTOR抑制剂Rapalink，能够更牢固的结合到mTOR上，即便是它含有阻止较为简单的抑制剂结合的突变，这种双功能抑制剂也能够抓牢mTOR。其研究结果证实即使肿瘤细胞对早期的抑制剂产生耐药性，Rapalink也能够进入肿瘤细胞内部，关闭mTOR信号；随后在动物实验中测试了Rapalink抑制肿瘤生长的能力，结果发现其可降低对第一代或第二代mTOR抑制剂产生耐药性的肿瘤大小。
参考文献： 1.Vanessa S. Rodrik-Outmezguine, et al.Overcoming mTOR resistance mutations with anew-generation mTOR inhibitor.Nature (2016).doi:10.1038/nature17963 |
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