单基因致病型高血压

本文作者：邹玉宝，孙筱璐，王继征，惠汝太，宋雷（国家心血管病中心　中国医学科学院阜外医院，北京　100037）

在单基因致病型高血压是指由单个基因突变造成，且遗传方式符合孟德尔遗传定律的高血压。认识单基因致病型高血压这一概念需将其与高血压相关的基因变异进行区分，后者是指与人体血压相关的某个基因发生改变，从而间接地引起血压异常，它们之间仅有一定的关联性，并不直接导致高血压；而单基因致病型高血压是单一基因突变直接引发的高血压。

单基因致病型高血压的特点

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  单基因致病型高血压常表现为“难治性高血压”，服用3～4种降压药物而血压仍不能达标，并且靶器官损害严重，该类患者通常发病年龄早于35岁，年轻高血压患者脑卒中发生率为77%、心力衰竭发生率为67%、心肌梗死发生率为40%、慢性肾功能不全发生率为26%，且与2/3的继发残疾有关。因单基因致病型高血压根本病因为分子水平病变，故传统诊断方法难以确诊，但随着检测技术尤其是基因测序技术的发展，目前关于单基因致病型高血压的诊断已不再处于瓶颈。由于单基因致病型高血压具有明确的致病原因，针对性的特异治疗效果较好，并且能够通过筛查直系亲属，发现携带突变的家庭成员，达到早期诊断、早期针对性治疗和改善预后的目的。

单基因致病型高血压的致病机制和遗传基础

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肾上腺皮质产生的盐皮质激素通过促进肾脏钠、氯和水的重吸收，在血容量和血压的稳态中发挥主要作用。醛固酮几乎占由肾上腺产生的类固醇类的盐皮质激素活性的90%，其他有助于盐皮质激素活性的肾上腺皮质类固醇包括皮质醇、皮质酮和去氧皮质酮。在单基因致病型高血压疾病中，单基因突变即可导致远端肾单位钠和氯的重吸收率增加，也可强化盐皮质激素活性的作用。高血压是由于钠、氯和水的重吸收增加，以及随后的血容量增多导致的结果。血容量增多导致的低血浆肾素活性是这些疾病的共同特征。

随着医学研究和诊断检测技术的进展，我们对单基因致病型高血压的认识有了很大的进步，目前已明确的单基因致病型高血压有17种，其中包含40余种亚型，也包含了以高血压为主要临床表现的内分泌瘤。根据受影响基因的功能，可将单基因致病型高血压分为两类：第一类突变直接影响远端肾小管的远曲小管和（或）集合管细胞的钠转运系统，增加水钠吸收，包括Liddle's综合征、拟盐皮质类固醇过多症（apparent mineralocorticoid excess，AME）、Gordon综合征和妊娠加重型高血压；第二类突变导致肾上腺类固醇合成异常，进而造成远端肾单位的盐皮质激素受体异常激活，远端肾小管钠转运失调，包括家族性醛固酮增多症（familial hyperaldosteronism，FH）、先天性肾上腺皮质增生症和家族性糖皮质激素抵抗综合征等。

常见的单基因致病型高血压

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3.1　FH　根据遗传基础可将FH分为FH-Ⅰ、FH-Ⅱ和FH-Ⅲ3种类型，其共同表现为醛固酮合成增加。醛固酮水平升高导致醛固酮受体过度激活，从而使钠氯协同转运蛋白（NCC）和上皮钠通道蛋白（ENaC）活性升高。

3.1.1　糖皮质激素可治性醛固酮增多症　糖皮质激素可治性醛固酮增多症（glucocorti-coidremediablealdosteronism，GRA）为常染色体显性遗传病，亦称家族性高醛固酮血症Ⅰ型（FH-Ⅰ），是单基因致病型高血压中相对常见的一种疾病。正常情况下，在肾上腺皮质球状带，醛固酮合成酶受血管紧张素Ⅱ调控作用合成醛固酮；在束状带，11β羟化酶受促肾上腺皮质激素（ACTH）调控合成糖皮质激素。而GRA是由于在减数分裂期间，两条8号染色单体联会时配对不精确和不等交叉，造成8号染色体在醛固酮合成酶基因（CYP11B2）和11β羟化酶基因（CYP11B1）间相互嵌合，形成一个新的“融合基因”，即由CYP11B1的启动子区（调控区）和CYP11B2的编码区嵌合而成，该嵌合基因不受血管紧张素Ⅱ和血钾调控，而受ACTH调控，在束状带合成具有醛固酮作用的蛋白而致病。该病临床特征为早发（患者确诊年龄多＜20岁）家族性、盐敏感性中、重度高血压，血浆醛固酮水平可明显升高或正常，而血浆肾素活性受抑制，临床上常被疑诊为原发性醛固酮增多症。当有临床征象而CT等影像学检查并未发现肾上腺皮质增生或肿瘤时应怀疑为GRA。GRA的另一特征为早发脑血管意外，多为颅内血管瘤破裂的出血性脑卒中，死亡率较高。依据地塞米松抑制试验阳性以及24小时尿18-羟皮质醇＞正常值上限的2倍，或＞10 nmol/L可考虑为GRA。Southern印迹法或长距离聚合酶链反应（PCR）法检测CYP11B1/CYP11B2的嵌合基因可明确诊断。

在治疗方面，可应用小剂量糖皮质激素联合醛固酮受体拮抗剂（螺内酯、依普利酮）控制血压。因此，在确诊时年龄＜20岁、家族性、年龄＜40岁合并脑血管意外者建议筛查CYP11B1/CYP11B2嵌合基因。

3.1.2　家族性高醛固酮血症Ⅱ型　FH-Ⅱ的致病基因已被定位于染色体7p22，但其致病基因尚未被发现。其激素及生化改变与FH-Ⅰ十分相似，但血压不能被地塞米松抑制，肾上腺切除可治愈或显著缓解高血压。多数患者出现肾上腺皮质增生或肾上腺瘤。除FH-Ⅱ具有家族史外，目前尚无方法将其与非遗传的原发性醛固酮增多症进行区分。

研究发现，编码内向整流钾离子通道Kir3.4的基因KCNJ5突变可导致类似FH-Ⅱ的表现，但该基因已被证明是FH-Ⅲ的致病基因。因此，FH-Ⅱ有可能是FH-Ⅲ的另一种类型。

3.1.3　家族性高醛固酮血症Ⅲ型　该病是2011年被发现的家族性醛固酮增多症类型，由编码内向整流钾离子通道Kir3.4的基因（KCNJ5）突变所致。该基因突变导致Kir3.4的选择性丧失，钠电导增加，肾上腺皮质球状带细胞去极化，电压激活Ca²⁺通道激活，Ca²⁺内流增加，细胞内Ca²⁺信号通路过度激活，导致醛固酮持续高合成以及肾上腺增生。该基因突变的患者临床表现与FH-Ⅱ相似，遗传模式为常染色体显性遗传。

3.2　Liddle's综合征　1963年由Liddle等首次描述，该病以严重高血压、低血钾和代谢性碱中毒为主要表现。因其醛固酮水平不高、甚至低下，因此又被称为假性醛固酮增多症（pseudohyp-eraldos-teronism）。Liddle's综合征是一种常染色体显性遗传病。研究发现，编码肾脏远曲小管和集合管上皮细胞膜上ENaC基因是该病的致病基因，ENaC由α、β、γ 3个亚基组成，正常情况下ENaC在细胞膜上通过循环表达-降解维持数目和活性的平衡，从而调整肾单位远端钠水重吸收，一旦编码基因发生突变，即可能造成ENaC降解障碍或活性改变。目前为止，已发现编码β（SCNN1B）、γ（SCNN1G）亚基的基因突变可导致Liddle's综合征，尚未发现编码α亚基的基因突变导致Liddle's综合征。我国学者Gao等、Wang等分别首次在家系患者中发现了SCNN1B、SCNN1G突变能够导致Liddle's综合征。当编码ENaC的基因发生突变（错义、无义突或移码等）后，造成PY基序（ENaC亚单位氨基酸序列有共同保守区域，该区域的氨基酸残基富含脯氨酸）的序列改变或缺失，从而不能与泛素连接酶蛋白结合而降解ENaC，导致ENaC在细胞膜表面持续表达、数目增多，表现为钠通道过度激活，导致水钠重吸收增加，容量扩张，血压升高，而钾的外流与钠间接耦联，钠的过度吸收也造成钾丢失，从而伴随低血钾。钠过度重吸收后抑制肾素分泌，并通过肾素-血管紧张素-醛固酮轴正向调节，因此该病患者醛固酮水平不高甚至降低。Liddle's综合征的典型临床表现为早发中、重度高血压、低血钾（少部分血钾正常）、代谢性碱中毒、低肾素活性，未治疗患者心血管并发症常见，青少年患者常出现脑血管意外（多为脑出血）。ENaC阻断剂，如氨苯蝶啶（100～300 mg，每日1次）、阿米洛利（5～10 mg，每日1次）可有效控制血压和纠正低血钾，而螺内酯治疗无效。Liddle's综合征与原发性醛固酮增多症临床表现难以鉴别，醛固酮水平不高甚至降低是与原发性醛固酮增多症的主要鉴别点，而明确诊断主要依赖于基因筛查。

3.3　AME　AME为常染色体隐性遗传病，是由于16号染色体编码11β-羟化类固醇脱氢酶2（11β-HSDⅡ）的基因HSD11B2突变所致。11β-HSDⅡ广泛分布于盐皮质类固醇激素靶组织，如肾皮质尤其是远曲小管和集合管、直肠和乙状结肠、唾液腺和汗腺，在胎盘、肾上腺亦存在。正常情况下，体内循环中皮质醇水平较醛固酮高1000倍，但几乎全部被11β-HSDⅡ转化为皮质酮，后者与盐皮质类固醇受体无亲和力，不能激活盐皮质激素受体，体内盐皮质激素受体几乎全部由醛固酮占据。而突变导致11β-HSDⅡ活性显著降低或稳定性降低，皮质醇不能有效转化为皮质酮，人体内盐皮质激素受体和糖皮质激素受体同源性达94%，糖皮质激素（皮质醇）和醛固酮对盐皮质激素受体具有同样的亲和性，因而大量蓄积的皮质醇占据远端肾小管的盐皮质激素受体，激活转录因子及血清糖皮质类固醇激酶，导致ENaC灭活受阻，活性升高，钠重吸收增加，出现类似醛固酮水平升高的临床表现。1977年由Ulic等首次报道AME，以低肾素型高血压、低醛固酮血症、代谢性碱中毒、高钠血症、低钾血症为临床特征。迄今发现30多种HSD11B2基因突变，其对11β-HSDⅡ酶活性的影响程度与临床表现轻重程度密切相关。多数HSD11B2基因纯合突变导致先天性11β-HSDⅡ酶无活性，儿童时期即表现为重度盐敏感性高血压、烦渴多尿、低血钾性碱中毒和肌无力，此类称为AMEⅠ型（儿童型），出生时可表现为体重低、发育迟缓，严重患者在幼年或青春期即死亡。当HSD11B2基因突变导致11β-HSDⅡ酶活性降低时，多于青年晚期或成年期发病，表现为轻、中度高血压，血钾多正常，此类称为AMEⅡ型（成人型）。低钾性肾病可导致肾钙质沉积、多囊肾、肾源性糖尿病，该类患者的肾功能不全并不少见。严重的高血压可导致心室肥厚、视网膜病变。由于发生卒中、脑出血等死亡的患者超过10%。AME患者无类库欣综合征表现，诊断主要依据血浆及尿中氢化可的松的代谢，确诊主要依据HSD11B2基因诊断。

应注意鉴别获得性AME和异位ACTH综合征，甘草酸和水果中的类黄酮均可抑制11β-HSDⅡ酶的活性，导致皮质醇蓄积，出现类似醛固酮增高的临床表现，但尿中无皮质醇代谢产物，通过询问病史可明确诊断。患小细胞肺癌等疾病时，异位ACTH持续分泌过多造成皮质醇生成过多，超出11β-HSDⅡ酶的转化能力，皮质醇水平升高，出现类似AME症状，但无皮质醇增多体征，可合并其他严重疾病体征，地塞米松不能抑制ACTH和皮质醇高分泌。盐皮质激素受体拮抗剂——螺内酯可有效阻断皮质醇或醛固酮与盐皮质激素受体结合，注意补钾和限盐饮食。保钾利尿剂（螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利）均有效，亦可与袢利尿剂联用。地塞米松（抑制皮质醇，降低尿游离皮质醇）、钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂有助于控制高血压。

3.4　妊娠加重型高血压　该病是由Geller等于2000年首次报道的常染色体显性遗传病，为盐皮质激素受体突变。致病机制为编码盐皮质激素受体的基因（NR3C2）突变，盐皮质激素受体配体结合域发生改变，导致盐皮质激素受体的活性增加，使钠吸收持续激活。而生理状态下的盐皮质激素受体拮抗剂如螺内酯和孕酮，与突变受体结合后，非但不能拮抗反而可激活突变受体。妊娠后孕酮浓度会升高100倍以上，导致高血压加重，并且出现低钾血症、尿钙过多，严重者还可出现先兆子痫，如水肿、蛋白尿、神经系统症状等。此类突变携带者在妊娠期以外也会发生高血压，但妊娠期会显著加重。该病患者多于20岁前发病，血浆肾素活性和醛固酮水平低，血钾水平降低或正常，很少发生蛋白尿、水肿和神经系统症状，可区别于子痫。盐皮质激素受体拮抗剂不但无治疗作用反而可加重高血压和低血钾。孕妇终止妊娠可缓解高血压。

NR3C2基因不仅能够导致编码蛋白功能增加，而且有些突变也可使盐皮质激素受体功能缺失，导致Ⅰ型假性低醛固酮血症，又称Cheek-Perry综合征，是一种常染色体显性遗传病，盐皮质激素受体突变后导致对醛固酮不敏感，因此即使体内醛固酮水平升高，患者也出现严重的水钠丢失。临床可表现为患儿出生早期即出现水钠丢失、高钾和酸中毒，如不及时补充水钠，很难存活。

另外，NR3C2基因的多个多肽位点的变异也与原发性高血压或妊娠高血压相关，因此编码盐皮质激素受体的基因NR3C2与高血压密切相关，并且越来越引起研究者的重视。

3.5　Gordon综合征　该病又称家族性高钾性高血压或假性醛固酮减少症Ⅱ型（PHAⅡ），是一种常染色体显性遗传病，1986年由Gordon首先描述。Wilson等发现WNK（丝氨酸苏氨酸激酶）家族中的WNK1和WNK4突变可导致Gordon综合征。WNK4负向调控远曲小管细胞的NCC型钠通道，WNK1既能通过负向调控WNK4进而间接正向调控NCC，也能直接正向调控集合管细胞的ENaC型钠通道。WNK1和WNK4突变造成NCC和ENaC活性增加，钠氯吸收增加，不能建立排泄钾和氢离子的电位差。因此，临床表现为高血钾（＞5.2～5.3 mmol/L）、代谢性酸中毒、低肾素活性（分泌受抑制），而血浆醛固酮水平升高或正常。诱发高血钾的机制包括两方面：①在集合管，ENaC重吸收钠为排钾的钾通道提供动力，当远曲小管钠协同转运通道活性增强时，钠-氯重吸收增加，集合管的ENaC只能重吸收很少量的钠离子，钾通道排钾动力下降；②WNK4和WNK1基因突变改变内流钾离子通道蛋白的功能，导致排钾减少。一般儿童发病，可见智力发育障碍，身材矮小，多伴严重高血钾、代谢性的中毒，可见齿发育异常（侧门齿缺失、发育不良、双尖牙缺如）。临床检查肾功能指标如血肌酐、内生肌酐清除率正常。注意实验室检查必须在治疗前进行，用药患者停药3～4周。治疗方面，噻嗪类利尿剂优于呋塞米，一般由小剂量开始，效果好，血压、肾素、醛固酮水平可恢复正常，停药后容易反复，再用药后仍有效果。并且限钠饮食有疗效，一般预后好。对不同的基因突变有不同的治疗反应性，WNK4基因突变者对小剂量噻嗪类利尿剂的敏感有效性超过原发性高血压的6倍；WNK1基因突变者则对噻嗪类利尿剂并不特别敏感。

3.6　先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）　该病是一组由于肾上腺皮质激素合成过程中限速酶缺陷造成的常染色体隐性遗传病。编码肾上腺皮质激素合成过程中某种酶的基因突变导致糖/盐皮质激素减少，旁路途径活跃，雄激素增加，导致相应的症候群。限速酶缺陷导致去氧皮质酮增加，去氧皮质酮具有盐皮质激素活性，通过激活盐皮质激素受体，导致高血压。糖皮质激素减少，促肾上腺皮质激素释放激素增加、ACTH增加，导致肾上腺皮质增生。常见的酶缺陷包括21羟化酶、11β-羟化酶、17α-羟化酶等多种，而以高血压就诊的患者中以11β-羟化酶、17α-羟化酶缺乏多见。

3.6.1　21-羟化酶缺乏症（21-OHD）　21-OHD由CYP21A2基因突变导致，是CAH最常见原因，约占CAH的90%～95%。该病呈常染色体隐性遗传。21-OHD分为经典型、单纯男性化型和非经典型。经典型患者由于严重21-羟化酶缺乏，在过量雄激素的作用下，在出生前性别发育的关键时期即受到影响，出生时外生殖器不易辨认，伴严重水电解质紊乱。单纯男性化型是21-羟化酶不完全缺乏所致，女性出现男性化、男性出现假性性早熟，无严重水电解质紊乱。而非经典型是由于21-羟化酶轻微缺乏所致，常无症状或表现为雄激素过量引起的相应症状，男童阴毛早现、性早熟、生长加速、骨龄提前，而女童可出现初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不育症等。CYP21A2是目前已知的21-OHD致病基因，基因序列分析可检测出约80%～98%的突变。治疗方法主要为糖皮质激素、盐皮质激素替代治疗，治疗期间应定期进行临床评估，青春发育期可采用性激素替代治疗。

3.6.2　11β-羟化酶缺乏症（11β-OHD）　11β-OHD是由CYP11B1基因突变所致的遗传性疾病，以低肾素性高血压、低血钾、高雄激素血症所致的男性性早熟和女性假两性畸形等为临床特征，约占CAH的5%～8%。11β-羟化酶缺乏导致去氧皮质酮堆积，雄激素分泌增多。11β-OHD根据临床表型分为经典型和非经典型，经典型发病率高于非经典型，且患者病情更严重。经典型11β-OHD的女性患者表现为假两性畸形，外生殖器不易辨认，因而女婴出生时常被误认为男婴，但内生殖器正常。男性和女性患者均表现为第二性征发育过早，儿童期身高增长快速但成年期身高偏矮，约2/3的患者存在高血压。与经典型11β-OHD不同，非经典型11β-OHD的女性患者通常外生殖器正常，但随着年龄增加，可能会出现多毛和月经失调。非经典型11β-OHD的男性患者除身高偏矮外，通常无典型特征或症状。该病可通过对CYP11B1进行基因检测发现纯合致病突变或复合杂合突变进行确诊。糖皮质激素是治疗11β-OHD的主要药物，剂量应维持在能充分抑制雄激素、控制男性化症状、维持正常生长的最小剂量。

3.6.3　17α-羟化酶缺乏症（17α-OHD）　17α-OHD是由CYP17A1基因突变所致，17α-羟化酶缺乏后醛固酮、去氧皮质酮分泌增多，性激素分泌不足，血浆皮质醇水平下降，促性腺激素分泌增加，临床可见青春期第二性征不发育，原发性闭经，无阴毛和腋毛，骨龄落后等，青春期或20岁早发高血压。生化检查显示血肾素活性降低、低血钾。外源性糖皮质激素（氢化可的松10～20 mg，每日2次）通过抑制过多的ACTH形成和去氧皮质酮形成可有效治疗该病。限盐、小剂量螺内酯可纠正低钾，钙通道阻滞剂降压有效，血管紧张素转化酶抑制剂无效。

3.7　家族性糖皮质激素抵抗（familial glucocorticoid resistance，FGR）　糖皮质激素由肾上腺皮质束状带细胞合成和分泌，正常人体肾上腺每天可分泌15～25 mg皮质醇，人工合成的糖皮质激素，如泼尼松、地塞米松、甲泼尼龙等也广泛用于临床进行激素替代、免疫抑制、肿瘤化疗及拮抗应激等治疗。不同个体对激素反应并不一致，少数患者表现为对激素反应性明显降低甚至全无反应，即为糖皮质激素抵抗。该病根据基因突变类型表现为常染色体显性或隐性遗传，由编码糖皮质激素受体的基因（NR3C1）突变所致，缺陷的糖皮质激素受体对皮质醇的敏感性降低，通过下游反馈通路使ACTH增多、体内皮质醇的合成增加，因而远端肾小管细胞的皮质醇增多，无法被11β-HSDⅡ完全降解，残留的细胞内皮质醇参与激活盐皮质激素受体，导致高血压。同时ACTH增多使具有盐皮质激素作用的前体物质（脱氧皮质酮、皮质酮）增多，激活盐皮质激素受体，导致高血压。

FGR的明显临床特征是血浆皮质醇水平显著升高，但无Cushing综合征表现。FGR患者雄激素增多，表现为女性男性化，男性假性早熟，并且常伴盐皮质激素过多所致的高血压、低钾血症、代谢性碱中毒等。小剂量地塞米松（0.75～1 mg，每日1次）治疗可缓解症状（抑制ACTH）。

小结

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通常，当高血压患者出现下述临床特征时需警惕单基因致病型高血压：①发病年龄一般为20～ 40岁；②临床表现为难治性高血压，使用2～3种甚至更多降压药仍效果欠佳；③高血压靶器官损害通常较严重；④家族聚集性发病，但部分患者可为散发性基因突变。常见各项临床生化检查指标只能作为辅助手段，最终确诊均需依靠“金标准”——基因检测，并且基因检测已由实验室走向临床，以中国医学科学院阜外医院为代表的团队已能够成熟开展高血压单基因疾病的遗传检测。表1和图1简要总结了常见单基因致病型高血压的遗传基础、基因检测方法以及鉴别诊断流程。

对单基因致病型高血压患者进行基因筛查具有重要的临床意义：①此类患者通常表现为严重的心、脑、肾等重要脏器靶器官损害（如脑梗死、脑出血、心力衰竭、肾功能不全），其预后不良。②此类患者通常联用多种降压药物，但血压仍控制欠佳，不仅使患者忍受病痛之苦，还需承受巨大的经济压力。而一旦明确病因，给予针对性的药物治疗，甚至使用廉价的药物即可达到满意的治疗效果，临床有效率大大提升。③当患者的致病基因被检出后，需对整个家族进行基因筛查，检出所有携带致病基因的亲属。如亲属已发病，可以针对性地进行治疗；如尚未发病，可以随访观察，做到早发现、早治疗。④产前检查：通过羊水穿刺等手段可以判断胎儿是否携带致病基因。但因羊水穿刺具有一定的创伤性，且即使检出致病基因也难以进行干预，更提倡提早一步主动选择，即遗传阻断。⑤遗传阻断：随着生殖遗传医学和单细胞PGD/PGS（preimplantation genetic diagnosis/screening）技术的进展，可以直接依据基因检测结果筛除有问题的、不健康的胚胎，阻断致病基因继续遗传至下一代。

高血压是一种关乎全民身体健康的重要慢性流行性疾病。对单基因致病型高血压发病机制的研究，为全面认识高血压开拓了新的视角。相信随着基因检测技术的飞速进展，更多的致病基因将逐渐被检出，越来越多的发病机制也将逐步被揭示。

参考文献略。

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