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CK：原发性醛固酮增多症越来越得到重视，进展也非常快，但相关的重要指南和共识已多年未更新。公众号内相关的既往资料可见以下链接： 重要的理念和更新见： 系列已有内容： CK's Endocrine Notes 原发性醛固酮增多症 W14th l Diseases 2019 陈康 编译 概述 高血压、抑制的血浆肾素活性 (PRA)和醛固酮排泄增加是原发性醛固酮增多综合征的特征，1955年首次全面描述。醛固酮生成腺瘤(Aldosterone-producing adenoma，APA)和双侧特发性醛固酮增多症(IHA)是原发性醛固酮增多症最常见的亚型(表10)。APAs几乎均有体细胞突变，包括编码以下基因的基因成分突变：
单侧增生（unilateral hyperplasia）或原发性肾上腺增生(primary adrenal hyperplasia，PAH)，是一种更少见的形式，由主要单侧肾上腺的肾小球带的小结节或大结节增生引起的。家族性醛固酮增多症(FH)也很少见，已经描述了四种类型。 表10 肾上腺皮质因素导致的高血压 低肾素伴高醛固酮 原发性醛固酮增多症
低肾素伴低醛固酮
库欣综合征
CK's Endocrine Notes 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 肾素-血管紧张素-醛固酮(RAA)系统的组成如图7所示，醛固酮是在血管紧张素II、钾和ACTH三个主要因素的控制下从肾上腺球状带分泌。由于醛固酮合酶(P45011B2)的区域特异性表达（球状带），醛固酮的分泌仅限于球状带。多巴胺、心钠素和肝素抑制醛固酮分泌。 图7 肾素-血管紧张素系统的组成 肾素和血管紧张素 肾素是一种酶，主要产生于肾脏的肾小球旁器；它储存在颗粒中，并由特定促分泌素刺激释放。这种蛋白质由340个氨基酸组成，其中前43个氨基酸的前体片段被切割后产生活性酶。肾素释放到循环中是RAA系统的限速步骤。肾脏肾素释放受四个因素控制:
肾素释放在低肾灌注压或低肾小管钠含量(如肾动脉狭窄、出血、容量减少)的情况下达到最大。肾素释放受到肾灌注压升高(如高血压)和高钠饮食的抑制。肾素释放通过低钾血症直接增加，高钾血症则减少。 血管紧张素原是一种在肝脏中合成的α2球蛋白，是唯一已知的肾素底物，被肾素分解成血管紧张素肽。这种蛋白质由485个氨基酸组成，其中33个氨基酸组成一个在分泌后被切割的前片段。肾素对血管紧张素原的作用产生血管紧张素I。血管紧张素I由前片段后的前10个氨基酸序列组成，似乎没有生物活性。血管紧张素II是主要的生物活性血管紧张素，由血管紧张素转化酶(ACE)切割血管紧张素I的两个羧基末端肽产生(见图7)。血管紧张素转换酶(ACE)定位于肺中的细胞膜和某些产生血管紧张素II的组织中的细胞内颗粒。氨基肽酶A可以除去氨基末端的天冬氨酸，产生七肽，即血管紧张素III。血管紧张素II和血管紧张素III在促进醛固酮分泌和改善肾血流量方面具有同等功效。血管紧张素II在循环中的半衰期很短(<60秒)。RAA系统的成分存在于肾上腺、肾脏、心脏和大脑中。例如，肾上腺球状带细胞含有产生和分泌血管紧张素II所需的蛋白质。其他组织包含一种或多种系统成分，但需要其他细胞或循环成分或两者来产生血管紧张素II。 血管紧张素II通过血管紧张素受体起作用：
醛固酮 大约50%-70%的醛固酮结合白蛋白，或有较弱的结合皮质类固醇结合球蛋白能力；总血浆醛固酮的30%-50%是游离的。半衰期相对较短，为15至20分钟。在肝脏中，醛固酮迅速失活为四氢醛固酮。醛固酮的经典功能是调节细胞外容量和控制钾稳态。这些作用是由游离醛固酮与上皮细胞胞质的盐皮质激素受体结合介导的，主要位于肾脏。 盐皮质激素受体具有组织特异性表达。例如，这些受体浓度最高的组织是远端肾单位、结肠和海马。在胃肠道和心脏的其余部分发现盐皮质激素受体水平较低。通过转运到细胞核并结合到目标基因的特定结合域，导致其表达增加。醛固酮调节激酶，主要是血清诱导型和糖皮质激素诱导型激酶-1 (SGK1)，似乎是关键的中间体，SGK1表达的增加导致顶端钠通道的改变，导致钠离子穿过细胞膜的转运增加。腔内负电性增加导致小管细胞对钾向小管分泌和间质细胞对氢离子的分泌。 内源性糖皮质激素和盐皮质激素可同样与盐皮质激素受体结合。在许多组织中，作用的特异性（选择性）是由糖皮质激素失活酶11β-羟基类固醇脱氢酶2的存在所提供的，该酶阻止皮质醇和皮质酮与（盐皮质激素）受体相互作用。盐皮质激素逃逸（Mineralocorticoid escape）是指盐皮质激素过量给药3-5天后出现的反调节机制。几种机制导致了这种逃逸，包括肾血流动力学因素和心房钠尿肽水平的增加。 除了醛固酮结合细胞溶质受体介导的经典基因调节作用外，盐皮质激素还具有急性非基因作用，这种作用是由一种未知的细胞表面受体激活引起的。这一作用包括一个G蛋白信号通路，可能还包括钠氢交换活性的改变。这种效应已经在上皮细胞和非上皮细胞中得到证实（Steroids. 2005;70(5–7):347–351.）。 醛固酮具有的额外非经典作用主要作用于非上皮细胞。这些作用虽然可能是对基因的作用，由胞质盐皮质激素受体的激活介导，但不包括钠钾平衡的改变。醛固酮介导的这种作用包括几个胶原基因、控制组织生长因子的基因(如转化生长因子β、纤溶酶原激活物抑制剂1型)和介导炎症的基因的表达。由此产生的作用导致微血管病、坏死(急性)和各种组织的纤维化，如心脏、脉管系统和肾脏。醛固酮水平的增加不是造成这种损害的必要条件；容量或钠平衡状态与醛固酮水平之间的不平衡似乎是关键因素。 血管紧张素II对醛固酮的作用包括一个负反馈环，也包括细胞外液容量(图8)。这个反馈环的主要功能是调节钠稳态，其次是调节血压。钠限制可激活RAA轴。血管紧张素II对肾上腺皮质和肾血管系统的作用促进了肾钠的保存。另一方面，随着肾素释放的抑制和循环血管紧张素水平的抑制，醛固酮分泌减少，肾血流量增加，促进钠流失。RAA循环对膳食钠摄入量非常敏感。钠过量增强了肾脏和外周血管系统的反应性，并降低了肾上腺对血管紧张素II的反应性。钠限制有相反的效果。因此，钠摄入改变了目标组织对血管紧张素II的反应，血管紧张素II是一种微调机制，对维持正常钠稳态至关重要，但对血压无长期影响。过量的醛固酮分泌通过两个主要机制引起高血压:盐皮质激素诱导的血浆和细胞外液容积膨胀和外周血管总阻力的增加。 图8 肾素-血管紧张素-醛固酮（RAA）和 钾-醛固酮负反馈环 内分泌代谢病疾病 @CK医学科普 内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普
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