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整理：Riesling 来源：肿瘤资讯 2016在芝加哥召开的ASCO肿瘤年会已经开启，所有从事肿瘤相关工作的人们都在关注今年的年会将有哪些引人注目的研究进展与发现。为了满足人们的极大热情，本次肿瘤资讯为大家带来了大咖专家对ASCO结直肠癌领域进展大盘点。 Session-1 原发肿瘤部位的不同对结直肠癌临床实践的影响? 主持： 徐瑞华教授 讨论嘉宾：沈琳教授、徐建明教授、张苏展教授 主持人开场 徐瑞华教授：大家好，欢迎来到ASCO结直肠癌进展大盘点，今天我们有幸邀请到北京大学肿瘤医院的沈琳教授、北京307医院的徐建明教授和浙江大学医学院附属第二医院的张苏展教授和我一起就“结直肠癌原发肿瘤部位”专场的内容和大家分享讨论，这一专场共包含3个口头汇报，首先有请徐建明教授简要介绍这3个研究。 专场内容介绍 徐建明教授：第一个摘要是CALGB/SWOG 80405研究的后续分析，仅纳入了左、右半结直肠的患者（没有加入横结肠患者）。分析原发肿瘤位置对患者生存和靶向治疗疗效的影响。在预后分析上，我们看到左半结肠的患者预后更好，相对而言，右半结肠患者预后更差。在靶向药物疗效分析上，右半结肠病人接受靶向EGFR和VEGF单抗的效果都不如左半结肠病人好。单独分析左、右半结肠患者，发现左半患者采用抗EGFR单抗显著优于抗VEGF单抗；右半患者采用抗VEGF单抗优于抗EGFR单抗。这一问题引起了大家广泛的关注。 第2个摘要是来自SEER数据库的分析，在大样本量患者中，评估原发肿瘤位置对结直肠癌患者预后的影响。结果显示右半结肠癌患者预后较差。 第3个摘要是来自MD Anderson的研究，虽然样本量不大（198例），但该研究比较好的从分子生物学角度解释了为什么右半结肠癌患者预后较差。虽然这个研究检测的几个指标可能并没有涵盖全部可能的生物机制，但BRAF、微卫星不稳定（MSI）和CpG岛甲基现象都是可能的影响因子，当然还包括研究者介绍到的Consensus molecular subgroup（CMS types），这些因素可能可以比较好的解释右半结肠病人为什么预后差，接受抗EGFR单抗的效果略差，但这些因素可能仅涵盖了一部分影响因子，不代表全部的生物机制。 专家讨论1 Q. 2016年美国临床肿瘤大会（ASCO2016）今天（6月5日）上午召开了肠癌口头报告专场，公布了关于结直肠癌原发肿瘤部位的治疗的影响的几个研究，大家都分别怎么看待？ Q2.这几个研究提示我们，结直肠癌的原发部位是一个重要的药物的预测因素甚至是预后因素，如何看待这一问题？ Q3.目前临床上对于这两种患者人群采取的是的治疗方式是什么？您是如何看待这一因素对我们临床治疗决策的影响？ 沈琳教授：实际上我们临床上已经发现了这种现象，即左右半结肠的预后是不一样的，右半结肠的患者相对而言预后稍差。当然，对这一现象也存在一些质疑，右半结肠癌患者确诊时分期较晚，不易被早期发现。但总体而言，在预后方面，无论是早期患者，还是晚期患者，特别是晚期，左右半结肠的预后差异越来越明显，这种区分随着患者分期越晚越显著。在靶向治疗领域，右半结肠癌KRAS基因和BRAF基因的突变率都是高于左半的，所以对于靶向药物的疗效也不同。这些都是我们过去的看到的一些临床现象，但当时只是停留在主观感受，并没有专门整理并从数字上反应。这一次，80405研究和SEER数据库的总结，从数据上体现了这一问题。我们过去也总结过这样的病例，不单纯是右半结肠，80405研究没有纳入横结肠的患者，实际临床上，横结肠的患者和右半结肠有很多相似之处，预后也较差。第3个研究，虽然纳入了不到200例患者的基因检测，如果平衡了这些分子差异，再来单独分析左右半结肠，差异似乎就不那么明显了。在当今精准医学时代，如果我们能深入探究一些临床现象背后的生物学机制，可能在临床决策时不会过分依赖临床因素来进行适应性人群选择。但目前我们的临床实践中，还很难做到全部检测研究中所提到的标志物，如NRAS，CpG岛甲基化，EGFR配体等。因此，在RAS基因野生型患者靶向药物的选择时，我们还是会考虑这一研究结果对我们临床实践的影响。 徐建明教授：大家比较关注的问题就是这一研究结果对我们临床实践的影响。就预后而言，左右半结肠确实存在着很大的差异。在药物的选择上，这一研究结果对临床实践会有一定影响。左半结肠癌患者，一线选择抗EGFR单抗（西妥昔单抗）可能更为合适；那么右半结肠癌患者，是不是就不能使用抗EGFR单抗，我个人认为，从目前结果来看，还不能得到肯定的答案，我们仍需更多分子标志物的检测。 张苏展教授：我非常同意两位教授的意见，左右半结肠的确存在预后上的差别。但从第2个摘要，SEER数据库的分析来看，I期和II期患者，这种差异不太明显。从外科医生角度来看，对左右半结肠是否应该选择不同的手术方式，目前还没有根据。早期患者能够根治的尽可能根治。那么在II期病人当中，原发部位是否影响辅助化疗的选择呢？这需要更多研究来进一步证明。80405研究和MD Anderson的研究纳入的患者多数为转移性结直肠癌，左右半结肠的差距在III期尤其是IIIc期和晚期患者中更明显；而在I－II期患者中，这一差异并不明显。所以关于原发肿瘤部位到底是预后因素还是预测因素的问题，我认为未来可能影响临床实践更多的是对患者靶向药物的选择上，但是仍需要更多的分子生物学研究支持。 徐瑞华教授：关于左右半结肠，我们看到了其生物学行为不一样，所以导致患者治疗结局不同。可以肯定的是，左右半结肠这个肿瘤原发部位是患者预后的一个临床因素。在生物靶向药物的选择上，肿瘤原发部位也有一个预测的作用，这是我们既往在临床上观察，却没有过多关注的临床现象。正如刚刚几位教授而言，这一现象出现对于我们临床决策会产生一定的影响，但不是决定性的，真正要改变临床实践，还需要更多数据，尤其是前瞻性的临床研究。 投票：基于现有证据，您是否认为结直肠癌的原发部位会成为影响治疗决策的重要因素之一？ 专家组一致认为，结直肠癌的原发部位会成为影响治疗决策的重要因素之一，但不是唯一决定因素。 专家讨论2 Q1. 如何看待RAS检测的意义，尤其在右半结肠癌患者中的意义？ 沈琳教授：关于RAS基因检测位点的问题，很多的突变位点发生频率很低，可能在右半结肠癌患者中进行全RAS基因的检测更有必要。但是在实际临床实践中，一定要考虑到这种检测的实际可操作性，研究中所涉及的基因检测在目前的临床实践中还很难完全执行。 徐建明教授：可以肯定的是，对临床实践的药物选择会有影响，但是影响幅度有多大，目前还难以确定。在国内较大型的医院，如果要对右半结肠癌患者推荐抗EGFR单抗，除了要检测RAS基因外，可能还需要检测MD Aderson研究中所提及到的指标，甚至进行更多的探索性分析，但这只能作为临床研究来探索。总体而言，目前这一研究结果只能对临床实践产生一定的影响，而不能是完全否定抗EGFR单抗用于右半结肠癌。 张苏展教授：RAS检测在右半结肠癌患者中的意义，80405的数据表明，即使是野生型的患者，右半结肠癌用抗EGFR单抗效果也不明显。但目前这一研究结果仅是来源于两个临床试验的回顾性分析结果，在这些研究基础上再来进行一些前瞻性研究可能能帮助我们明确这一问题。如果目前就把右半结肠患者的RAS基因检测全部停下来，选择使用抗VEGF单抗；或者说，左半结肠完全首选抗EGFR的靶向治疗，这些举措都还为时过早。 沈琳教授：80405研究只是说到患者的一线治疗选择，并不能说二线就不能选。研究的也是基于RAS基因野生型的患者。所以右半结肠癌患者，即使一线我们不首选西妥昔单抗，但是RAS基因的检测还是很有必要的，因为还涉及到患者后续治疗的问题。所以目前的研究结果，还不足以改变RAS基因检测。 徐瑞华教授：这几个研究都是回顾性的，所以要改变目前临床的实践，为时过早。但是可以给我们一些提示，RAS野生型的左半结直肠癌患者一线选择爱必妥比选择贝伐珠单抗获益更加明显。对右半结肠癌不会改变太多。结合我们自己的数据，我们中心去年发表在Chinese Journal of Cancer杂志上的回顾性病例对照研究，有200多例患者是接受爱必妥治疗的，配对了200多例一线单纯化疗的患者，无论是有效率，PFS还是OS，左半病人都明显获益。但我们这个研究的跨度时间较长，前期有些患者未检测KRAS基因，但同样是有获益的。对于右半的配对比较，获益确实少一些。基于现有的循证医学证据，我们还不能改变太多。 徐瑞华教授总结：左右半结肠给我们给我们临床研究提出了新的课题，作为临床医生以前我们更多关注的是临床治疗效果。实际上，在这些临床现象的后面有其生物学机理，虽然同在一条大肠，左右半结肠在生物起源和基因及表达谱上是存在很大差异的。未来的治疗中，我们也无需过分纠结于左半和右半的问题，而是针对药物作用靶点和患者的基因谱，真正步入到精准靶向治疗时代。从今天汇报的结果中，我们看到左右半结肠癌在靶向药物效果上有一定差别，会一定程度上影响我们的临床，但无法真正改变我们的临床实践。 |
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