 心在线 你答对了吗 首先，恭喜心伙伴'挪威的风'在我们病例发布后第1个发来正确答案，恭喜心伙伴'大浪淘沙'被评为本期学霸！ 由于参与病例挑战的心伙伴们远远超过微信后台限制的移入精选数量，所以我们未能将部分优秀回复展示出来，在此再次感谢您的参与！ 大浪淘沙：从患者发病年龄较轻、家族中多人在年轻时发病，可以推测其为家族性基因问题所致，故行基因检测才能为病因学治疗提供方向。治疗上如果长期选用药物，β受体阻滞剂副作用相对较小，故为首选。 问题1. 此患者房颤的原因？ A. 年龄 B. 高血压等伴随疾病 C. 甲状腺功能亢进 D. 家族性遗传 专家解读 正确答案是：D。 此患者为29岁女性，既往无器质性心脏病病史，无高血压、糖尿病等疾病，甲状腺功能正常，既往无甲状腺功能亢进或减低等病史，且无应用茶碱、腺苷或地高辛等用药史，故考虑为孤立性房颤。 患者母亲家族中多位亲属均患有房颤：其外婆、外婆的姐姐、患者的母亲、患者母亲的一位妹妹（患者的阿姨）和一位弟弟（患者的舅舅）以及患者舅舅的儿子（患者的表哥）均患有房颤。患者的表哥发现房颤时为20岁。由此家族史考虑患者房颤应为家族性。 问题2. 若欲明确家族性遗传，进一步应行何检查？ A. 电生理检查 B. 超声心动图检查 C. 动态心电图检查 D. 基因检测 专家解读 正确答案是：D。 高达39%的房颤患者具有家族遗传背景。2013年《遗传性心律失常基因检测中国专家共识精要》里'心房颤动基因检测'指出，早发房颤是指一级亲属中发生房颤的年龄早于66岁，可使发生房颤的危险性增加2倍。因此，在年轻、健康的房颤患者中家族性房颤比较常见。房颤的致病基因包括：钾通道编码基因KCNQ1、KCNE2、KCNJ2、KCNE3、KCNH2、KCNE5、KCNA5、NPPA和ABCC9，钠通道编码基因SCN5A、SCN1B、SCN2B和SCN3B，缝隙连接蛋白编码基因GJA5和GJA1，RyR2，发育相关蛋白编码基因TBX5，ANP编码基因NPPA，核孔蛋白编码基因NUP155。但是，这些致病基因中没有一个可以涵盖≥5%的房颤。因此，对房颤先证者中发现致病基因突变，那么基因检测推荐于所有一级亲属。2011年中国遗传学心律失常基因检测中国专家共识指出：对于年龄小于40岁、存在明显的家族史、没有明确的基础心脏疾病的房颤患者，可以根据具体情况收集5～10 mL抗凝全血，为其后的DNA分析做准备（Ⅱa类建议，证据分级：C）。而在2014年美国AHA/ACC房颤指南中有关家族性房颤进行基因检测为（Ⅱb类建议，证据分级：C）。 进一步对此患者进行基因检测：患者家族中15个人抽血；检测内容：心肌病80个致病基因及离子通道病74个致病基因全部外显子区及附近调控区。检测结果：共筛查出突变706个，滤除UCSC数据库Common SNPs，滤除dbSNP数据库及1000-genome－project MAF大于等于1%的常见突变，滤除无功能的同义突变和内含子突变，得到候选致病突变。对候选致病突变进行突变位点功能预测，保守性评估，HGMD数据库检索，并经Sanger测序验证，家系内成员验证，总结出致病突变如下：KCNQ1基因第5外显子存在c.692G＞A杂合突变导致编码p.arg231His错义突变。该突变为报道过的家族性房颤致病突变rs199472709（PMID：23851063，16414944.18452873，23350853）。家族中：患者、患者母亲、患者表哥均KCNQ1-P、Arg231His（＋／－）（图1）。 年轻人中（年龄＜50岁）房颤的发生率为0.1%（男性发病率为0.62/1000病人·年；女性发病率为0.19/1000病人·年）。已报道在家族性房颤中发现KCNQ1、KCNH2和KCNA5编码的钾通道变异和SCN5A编码的钠通道变异。2003年Chen和他的同事确定KCNQ1（KvLQT1）错义突变（p.Ser140Gly或 S140G）。此基因编码电压门控K＋通道（KCNQ1 or Kv7.1），可缓慢激活心脏的延迟整流钾电流（Iks）。其他几个KCNQ1突变同样与常染色体显性遗传性房颤有关，但是每个病例都只局限于一个家族。KCNQ1基因突变与窦性心动过缓、短QT综合征和家族性房颤有关。2005年Hong等人报道KCNQ1突变与房颤和短QT间期有关。除房颤外，少数发生p.Arg231His(R231H)错义突变的患者还会出现晕厥、QTc间期延长或心脏骤停。钾通道突变导致心房动作电位缩短，而钠通道突变导致心房复极电位延长，这些都可导致对折返的易感性增加。这些心房兴奋性的改变可以导致长QT综合征（LQTS）的患者更容易发生房性心律失常。Brugada综合征患者约有20%早期会发生房颤；而LQTS患者有2%～30%会出现房性心律失常，主要表现为多形性房性心动过速和房颤。 基因检测对诊断治疗是否有帮助目前的文献资料尚不足。但是文献报道同样的患者会对诊断治疗有帮助。在找到突变基因情况下，应对所有有血缘关系的亲属均进行筛查，从而对婚育、生殖、生活方式进行指导，减少患者及其亲属的心理负担。由于Arg231His错义突变不仅仅导致家族性房颤，它还会出现QTc间期延长、晕厥甚至心脏性猝死。因此对此患者及其家族应进行随访监测；若单纯表现为房颤，则可按照房颤的治疗原则来治疗；若同时还出现室早、QTc间期延长，则应加用β受体阻滞剂，并进行长程随访，同时对于可延长QTc间期的药物应慎用。 问题3. 如果此患者为阵发性心房颤动，其抗心律失常药物如何选择？ A. β受体阻滞剂 B. 普罗帕酮 C. 胺碘酮 D. 索他洛尔 专家解读 正确答案是：A。 已报道在家族性房颤中发现KCNQ1、KCNH2和KCNA5编码的钾通道变异和SCN5A编码的钠通道变异。2003年Chen和他的同事确定KCNQ1（KvLQT1）错义突变（p.Ser140Gly或 S140G）。此基因编码电压门控K＋通道（KCNQ1 or Kv7.1），可缓慢激活心脏的延迟整流钾电流（Iks）。其他几个KCNQ1突变同样与常染色体显性遗传性房颤有关，但是每个病例都只局限于一个家族。KCNQ1基因突变与窦性心动过缓、短QT综合征和家族性房颤有关。2005年Hong等人报道KCNQ1突变与房颤和短QT间期有关。除房颤外，少数发生p.Arg231His (R231H)错义突变的患者还会出现晕厥、QTc间期延长或心脏骤停。钾通道突变导致心房动作电位缩短，而钠通道突变导致心房复极电位延长，这些都可导致对折返的易感性增加。这些心房兴奋性的改变可以导致长QT综合征（LQTS）的患者更容易发生房性心律失常。 2003年Kirchhof等人对LQTS患者心房电传导改变，因此发生多形性房性心动过速的危险性较房颤已经控制的患者增加。LQTS患者的多形性房性心动过速持续时间较有促发因素的房颤持续的时间要长。此外，与其他房颤患者相比，发生多形性房性心动过速的LQTS患者，心房动作电位时长明显延长。 此病例中房颤的机制为Arg231His错义突变，且并未表现出LQTS。但是，仍有可能存在隐藏的LQTS（基因阳性/表型阴性）。已有的数据并不能说明此病例家族中发生心脏性猝死的危险性增加。此患者窦性心律时并未表现出QTc间期延长，亦无心脏性猝死的家族史，且并无心脏性猝死的危险因素，因此只是给予β受体阻滞剂控制心室率。同时建议此患者及其他家族中存在突变基因的患者应慎用可以影响QTc间期的药物。 由于胺碘酮服用后会在脂肪组织中蓄积，且此患者正处于生育适龄期，因此不建议此患者服用胺碘酮。 由于普罗帕酮可引起QT间期延长，且无相关证据表明普罗帕酮对此类患者治疗有效，因此不建议应用普罗帕酮。 1. 对于年轻、无诱因的房颤患者，应注意询问家族史。 2. 在家族性房颤中发现KCNQ1、KCNH2和KCNA5编码的钾通道变异和SCN5A编码的钠通道变异；除房颤外，少数发生p.Arg231His（R231H）错义突变的患者还会出现晕厥、QTc间期延长或心脏骤停。 3. 对有家族史的房颤患者可进行基因检测。 作者：首都医科大学附属北京安贞医院 林晖 吴佳慧 李松南 汤日波 |
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