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本文翻译自USP39-NF34 <1090>Assessment of drug product performance-Bioavailability, Bioequivalence, and Dissolution. 背景 该章节提出进行药物制剂性能体内及体外评估的有关建议。该章节提供指导目的是为科学家或医师欲通过找到可以替代与人体临床试验相关或临床试验前研究的方法，用于评估药物制剂性能。USP-NF提供原料药、辅料以及成品的质量标准。法定物质或制剂的USP-NF中每一个品种正文均对应一个官方批准的原料药或制剂。品种正文包括产品定义；包装，储存条件；以及质量标准内容。质量标准包括一系列通用的检查（性状、鉴别、杂质、含量测定）以及特定的检查项目，每个检查具有一个或多个分析方法以及限度要求。质量标准是药物制剂不可或缺的重要属性。满足USP-NF的标准，在全球范围内均可作为高质量药物制剂的保障，并且是生物等效性（BE）、可替代的多来源药物制剂获批的必要要求。多来源药物制剂（Multisource drugproducts）必须达到体内及/或体外试验特性标准，以确认具有治疗等效性及可替代性。在不同的国家，可替代的多来源药物制剂的法规获批情况是不同的（参考即将颁布的章节《药物制剂选择的要点Essentials for DrugProduct Selection》（1096）仍在议）。药物制剂（drug performance）可被定义为活性成分（API）从药物制剂中的释放，产生API的体内利用度可以获得理想的疗效。该章节讨论了决定药物制剂特性的体内及体外方法，重点讨论口服固体制剂方面。 该章节参考了FDA指导原则，《行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidance forIndustry—Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally AdministeredDrug Products—General Considerations（2003）》(http://www./;请以文件名检索)，以及WHO文件，《附录7 多来源（仿制）药物制剂：建立可替代性注册要求的指导原则Annex7 Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on RegistrationRequirements to Establish Interchangeability（2006）》 (http:///en/;请以文件名检索)。FDA的指导原则主要适合于在美国境内使用；各国家/地区药物制剂监督机构可以使用WHO、FDA和其他由国家/地区的指南。一旦获得批准，药物制剂质量控制可以在一定程度上由内部或公开标准进行，包括性能检查。USP提供了以下通则，描述了这些检查及实施步骤：《崩解度》<701>、《溶出度》<711>、《药物释放》<724>，《药物制剂的体内及体外评价》<1088>以及《溶出度实验方法的建立和验证》（1092）。 该章节提供了生物等效性（BE）研究以及溶出曲线对比实施的通用信息，BE研究作为体内药物制剂特性检查的替代方法，溶出曲线对比作为体外药物制剂特性检查的方法。该章节还讨论了针对特定药物制剂的体内BE豁免条件，并且叙述了如何应用生物药剂学分类系统（BCS）进行药物制剂性能的预测。该章节的附件定义了关键科学术语，并提供了FDA及WHO药物制剂释义评估的对比。 生物利用度，生物等效性以及溶出度 生物利用度（BA）研究主要是测定药物从口服制剂中释放并到达作用部位的过程及速度（参见FDA指导原则《行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidancefor Industry—Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally AdministeredDrug Products—General Considerations（2003）》）。BA是一种间接的或替代性的测量方法，针对API或活性分子从药物制剂中释放并被吸收且在目标作用部位可被利用的速率及程度。BA数据提供了全身暴露量（systemic drug exposure）的估算，包括药物的吸收率。对于不是由血液吸收的药物制剂，利用度的评估由可反映API或活性分子在目标作用部位可被利用的速度及程度的检测决定。如果在与特定参比制剂比较时，试验药在吸收速度与程度上与其比并没有显著性差异，则药物制剂被认为是具有生物等效性，前提是在相似的试验条件下，或单剂量或多剂量，以相同的剂型服用相同活性分子的相同摩尔剂量。 在规定时间内，BA与BE通常可以通过连续地测量体内循环中药物和/或代谢物浓度来确定。当全身药物浓度不能或者不合适被测量时，BE研究可采取其他方法。一些情况下，决定生物等效的间接方法包括药效学指标，临床终点以及体外研究，其中体外研究的典型方法是进行受试制剂与参比制剂的溶出曲线对比。 BA与BE的信息在提交申报资料时是非常重要部分。概况的说，BA信息概况性的阐述了API的吸收、分布、代谢以及排泄。对于创新药，通过与批准临床试验产品、用于安全性/有效性试验产品进行生物利用度比较，BE研究建立了即将上市产品的特性。对于仿制药的研发及获批，试验药物制剂必须与参比制剂（RLD）（通常是指由合适的监管当局指定的原研产品或者创新产品）。具有生物等效性。 ICH指导文件Q6A《质量标准：新原料药及新制剂产品的检查程序与可接受标准：化学物质（2000）Guidanceon Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New DrugSubstances and New Drug Products: Chemical Substances》 (http://www./;请以文件名检索)，提供了设定药物制剂特性可接受标准的方法。该方法依赖于基于临床可接受批次的溶出度或崩解度，按照FDA的方式。BE研究集中在药物制剂特性上，通常涉及两种药物制剂的对比：试验药（T）以及对照（R）或参比药物制剂。监管部门的职责范畴包括需要进行的研究以及做出BE决定。在美国，R是参比药物制剂（RLD），且在FDA网站上《经过治疗等效性评价批准的药物制剂ApprovedDrug Products with Therapeutic Equivalence Ratings 》[橙皮书2008 (http://www./cder/ob)]上做有标记。为帮助那些并不一定容易辨认出R药物制剂的国家或地区，WHO准备了一个文件，叫做《附件11：针对可替代的多来源药物制剂（仿制药）进行等效性评估时参比药物制剂选择的指导原则Annex11 Guidance on the Selection of Comparator Pharmaceutical Products forEquivalence Assessment of Interchangeable Multisource (Generic) Products》（2005）(http://www./en/请以文件名检索)。在WHO的文件中，R被认为是参比药物制剂（comparator pharmaceutical product，CPP）。当国家或地区对参比药物制剂的定义非常清晰时，为满足其监管当局，需要生产商声明，其多来源产品与对应的参比药物制剂相比是药学等效及生物等效的。 生物等效性 可替代的多来源产品（仿制药）必须是药学等效的（PE）。WHO文件认为如制剂具有生物等效，则认为药物制剂具有治疗等效性及可替代性。进一步说，仿制药必须与参比制剂（CPP）生物等效，以证明与其疗效等同（TE）。对于药学等效产品，则必须与参比制剂（CPP）具有相同活性成分，相同规格，相同剂型，相同给药途径以及相同的标签。有以下几个途径评估BE并将其文件化，包括： 1.人体内药代动力学对比研究。在这些研究中，利用生物体液（比如血液、血浆、血清或尿液）中活性成分和/或其代谢物随时间函数的变化，以获得可反映全身暴露量的药代动力学评价参数，如血药浓度-时间曲线下面积（AUC）以及最大血药浓度（Cmax）。 BE研究用于比较仿制药与参比制剂（R）在体内药效的特性。通常来说，试验设计是双周期，双序列，单剂量，交叉随机试验，受试者一般为18-36位。受试者数量应由统计学决定，不应少于12位。在研究过程中，需要在足够的时间间隔采集血样，评估AUC、Cmax及其他参数。血样分析应采用合适的经验证的生物分析方法学，利用标准药代动力学测量数据，并运用统计方法。生物等效的BE的统计方法是针对AUC及Cmax数据的基于90%置信区间为基础、对其进行对数转换后的受试者平均值在5%水平显著性的两个单侧t检验进行。 2.其他选择。此外，也可以采用人体内药效学对比研究和临床试验对比研究的形式证明或补充BE评估。除了这些临床研究，基于BCS分类的体外溶出度研究可以保证受试制剂与参比制剂产品之间的生物等效性。对于以下这几种产品来说，体内等效证明是特别重要的：治疗窗狭窄的药物制剂；生物等效性问题的数据证明；通过全身吸收的起效的调控释放制剂药物制剂；至少一种API需要进行体内研究有全身作用且固定剂量的复方制剂产品。 速释制剂 使用最高剂量比较受试制剂与参比制剂产品，在空腹条件下以单剂量、交叉试验的形式进行BE研究。对于具有非常长消除半衰期（t1/2）的药物，应进行一个平行试验设计。监管机构可允许采样截止时间为72h。低规格剂型在满足以下条件时可以获得生物豁免：剂型一致性且溶出曲线相似。如果标签上显示与食物同时使用会降低、增加或不影响产品的BA，则需要进行食物影响研究。 调控释放制剂 针对缓控释制剂的BE研究，应使用最高剂量比较受试制剂与参比制剂产品，在空腹及餐后条件下采用单剂量，交叉试验的形式进行研究。评估体内药物制剂特性时，单剂量研究比多剂量研究和稳态下研究更加敏感，尤其是关于剂量倾泻现象，即API从延迟释放制剂中快速且无计划的提前释放至血液中（突释）。低剂量的延迟释放制剂可以在满足以下条件时进行体内研究豁免：相同药物释放机制、剂型相同、相似的溶出曲线。 非全身作用的口服制剂 有些口服制剂是用于局部活性的，例如氨水杨酸和消胆胺。对于这类药物，从胃肠道进行的全身吸收非常少，因此，应进行临床试验的对比研究，且全身药物暴露量仍需要进行研究。有些情况下，体外研究可能是适合的，比如包括消胆胺与胆盐结合的比较。 生物等效性研究 试验目的：BE研究的目的是测量并比较两个或多个药学等效产品的剂型特性。当药物制剂在相同的试验条件下以同样摩尔剂量给患者或者受试者服用时，受试制剂和参比制剂的药物利用度不应具有统计学差异。 试验设计：BE研究的设计取决于研究目的、分析生物液体中药物（及其代谢物）、原料药的药效学、给药途径、药物及药物制剂本身属性。药代动力学参数、药效学参数、临床观察数据、和/或体外研究可用于决定药物BA。 一些可能的BE试验设计类型包括：
标准BE研究是双交叉设计（即拉丁方交叉设计），每个受试者在不同场合分别服用试验药及对照药。通常，研究通过单剂量、双周期、双治疗组、双序列、公开标签、随机交叉的试验设计，采用成年健康受试者在空腹或餐后情况下，对比同样剂量的试验药及对照药。对于一些延迟释放制剂来说，可能需要进行多剂量研究。在两个周期之间，应设定清洗期，以使受试者在第二次服用产品之前将第一次服用后吸收的产品完全消除掉。如果初始剂量浓度小于等于该受试者Cmax值的5%，该受试者数据不需做任何调整，均应纳入所有药代动力学测试和计算中。可获得生物体液如血液的样品应能反应药物浓度与时间关系。在空腹研究中，受试者需要至少禁食10h。初始剂量（0时）的血样需要采集。药物制剂应与240ml（8盎司）水一同服用。服药后，4h内禁食。服药后，根据方案进行周期性的血样采集。食物干扰或食物影响研究需要在服用标准餐的条件下进行，期望通过实验看到获得胃肠道生理学在受到最大影响后的导致的药物全身生物利用度的最大影响情况。此外，脂肪含量高的餐食可能会影响药物在体内从制剂中释放的速度。推荐使用高脂肪（餐食中约50%的总含热量）和高热量（约800-1000卡路里）的餐食作为食物影响BA及餐后BE研究的试验餐。该试验餐应能够从蛋白质、碳水化合物及脂肪中分别产生约150,250及500-600卡路里。摄入标准餐后，药物制剂应与240ml（8盎司）水一同服用。在试验期间，受试者应在相同的时间使用相同的餐食。 样品分析：通过经验证的生物分析方法，分析样品（通常是血浆）中活性成分、或活性代谢物的浓度。 药代动力学参数：从产生的浓度-时间曲线中获取药代动力学参数。应用两个主要的药代动力学参数分析全身药物吸收的速率及程度。AUC反应了药物吸收程度，药物峰浓度Cmax反应了药物吸收速率。其他药代动力学参数包括达峰时间（Tmax），消除速率常数（k），消除半衰期（T1/2），滞后时间（Tlag）及其他。 统计分析 药代动力学参数需进行统计学分析，用以决定受试制剂与参比制剂是否具有可比性。因为BE研究所用的样本量小，数据的log转换使得数据的频数分布更具正态化，这样便可以这样便可以进行参数化统计分析（FDA，《指导原则：建立生物等消息性的统计方法Guidancefor Industry: Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence（2001）》(http://www./;请以文件名检索)） 推荐使用正态分布理论对通过体内BE研究产生的药代动力学数据进行分析。应采用合适的统计程序及模型对药代动力学参数AUC及Cmax进行方差分析（ANOVA）。例如，对于传统的两治疗组，两周期，两序列（2x2）随机交叉研究设计方案，统计模型通常包括能够对以下变量来源做出解释的因子： ·序列（也叫做分组或者顺序） ·受试者，内嵌入序列内 ·周期（或阶段） ·治疗组（也叫作药物或制剂） 序列影响应使用[受试者（序列）]来自ANOVA的均差作为误差项进行检测。所有其他主效应应采用来自ANOVA的残留误差（误差均方）进行检测。治疗组的最小二乘均值应使用最小二乘法（LSMEANS）进行计算。治疗组平均值和与这些差异相关的标准误差之间的校正差异应通过估算获得。 阐述ANOVA的统计假定为： ·样品的随机性 ·变量的同质性 ·统计模型的相加性（线性） ·残差的独立性及正态性 BE研究中，这些假设可以从以下角度阐释： ·研究中的受试者应被随机分配到研究序列中。 ·与两治疗组相关的变量，以及序列组之间的变量，应相同或至少具有可比性。 ·标准2x2交叉研究中，统计模型的主效应，如受试者，序列，阶段以及治疗效果，应具有加和性。这些效应之间应该没有交互影响。 ·残差模型应具有独立性且呈正态分布。 如果这些假设未被满足，在进行ANOVA之前应采取额外步骤，包括，数据转换以提高假设的合理性，或者使用非参数统计试验代替ANOVA。然而，ANOVA模型的正态性和常数方差假设是相对稳健的（即，小或中等程度的相互偏离，或这两个假设，应该不会对最终结果有显著影响。）log转化的基本原理在FDA的指导原则《建立生物等效性的统计方法StatisticalApproaches to Establishing Bioequivalence》中已有表述。如果使用未转化数据，应进行正当性说明。 两次单侧检验的程序：检测程序被称为两次单侧检验的程序，用于决定服用试验药及对照药后所测得药代动力学参数几何均值的可比性。两次单侧检验程序决定了T与R等效关系，是否T比R更具有显著疗效或者相反。通常情况下，20%定义了显著差异。统计过程包括受试制剂和参比制剂药代动力学变量均值的比值（或差异）置信区间的计算。获得的置信区间限制应落在产品平均值比值（或差异）预先设定的范围内。由log转换AUC及Cmax数据得到的点值估算平均值比例（T/R）应在80%-125%之间。因为数据是log转换的，T/R = 80/100 = 80%且R/T = 100/80 = 125%。此外，AUC及Cmax几何平均数之比（T/R）的90%置信区间应该在80%-125%。在美国外的其他国家监管要求中对Cmax的90%置信区间的规定可能不相同。 生物不等效：BE研究失败的原因可能是受试制剂特性有缺陷或研究设计不充分。由于研究设计不充分导致的BE失败可能是因为取样不合适，比如（1）Cmax的取样时间不合适，或（2）所取样品数量不能充分表达血药浓度与时间关系曲线。对于高变异药物（即，%CV＞30%），如果受试者数量太少，可能导致研究的不充分没有说服力。 数据报告。应提供所有参与研究的受试者在每个取样点中生物液体的药物浓度的未转换数据。也应提供由此产生的药代动力学参数的未转换数据。每一个变量的平均值，标准差，以及变异系数（CV）应在最终报告中计算并编辑成表。 为增强BE对比性，每个受试者药代动力学参数应平行展示。特别注意的是，对于受试制剂与参比制剂的AUC及Cmax，差异（T-R），比值（T/R），比值的log值（log T/R或InT/R），应针对每一个受试者一一列成表。对于每个受试者，总结性表格应显示出其受试者服用药物制剂的序列（T,R或R,T）。提交资料时，柱状图非常重要，其应显示出主要药代动力学参数（AUC及Cmax）差异频数分布以及In比值（或log比值）。 除了受试制剂与参比制剂产品的算术平均数外，应计算AUC及Cmax的几何平均数（平均log值的antilog值），log的平均值以及log的标准差。所有的平均值，包括算术平均数、几何平均数、log的平均值以及log的标准差，CV，都需要包含在报告中。 本文的翻译，可能难免有些错误，请大家留言指出来，我们以后会进行一次彻底的修正！ 附：<1090>Assessment of drug product performance-Bioavailability, Bioequivalence, and Dissolution原文： 介绍一下本群的另外一个公众号：研如玉，将会不定期推送一些原创或者转发的文章，本号将继续每周推送一期原创文章。 |
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