糖尿病药物治疗现状和国际多中心临床试验

——《中国新药杂志》专访北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授

【编者按】糖尿病已经成为世界性的严重公共卫生问题。目前，世界上约有3.82亿糖尿病患者。据统计，截至2013年，全球糖尿病的医疗保健费用总计至少为5480亿美元，约占全球总医疗保健费用的10.8%，预计到2035年，全球糖尿病的医疗保健费用总计将会超过6270亿美元。我国成人的糖尿病患病率接近10%。其中，只有40%的人得到诊断和一定程度的治疗，血糖控制达标的患者不足50%，血糖、血脂和血压都控制达标的比例不足6%，这与发达国家相比还有很大差距。抗糖尿病药物具有极大的市场潜在需求，尤其是中国市场。针对我国糖尿病药物治疗现状和降糖药物临床试验的开展情况，《中国新药杂志》专访了北京大学人民医院内分泌科主任、北京大学糖尿病中心主任纪立农教授。

《中国新药杂志》：糖尿病已经成为世界性的严重公众卫生问题，请您谈一谈我国糖尿病的流行病学情况。

纪立农教授：目前，我国成人的糖尿病患病率接近10%。其中，只有40%的人得到诊断和一定程度的治疗，目前的控制现状不容乐观，特别是血糖的达标率。如果按照达标的基本要求即糖化血红蛋白控制水平≤7%，血糖控制达标的患者不足50%。另外，大约50%~60%的糖尿病患者合并高血压或血脂紊乱。我们的研究结果显示，糖尿病患者综合达标的比例，即血糖、血脂和血压都控制达标的比例不足6%，这与发达国家相比还有很大差距。即使在国外医疗更发达的国家，血糖控制的达标率也不能达到70%，提示控制血糖仍面临较大的挑战，我们仍需要更好的治疗手段来提高血糖控制的水平。

《中国新药杂志》：临床试验是学术发展的重要环节，我国糖尿病药物治疗现状和降糖药物临床试验的开展情况是否乐观？

纪立农教授：糖尿病的病因非常复杂。目前，除了已经比较明确生活方式的改变是糖尿病发生的最主要的因素以外，糖尿病的病理、生理和分子机理尚未完全阐明。以前，糖尿病的主要治疗药物（如二甲双胍和磺脲类药物）基本上是偶然发现的，在进一步了解糖尿病发病的病理和生理的基础上研发出来的新药比较少。但是，近几年确实有一些新的药物是根据糖尿病病因学、病理生理改变或与糖代谢相关的明确分子机制的基础上开发出来的，如噻唑烷二酮类（thiozolidinediones，TZDs）药物和α糖苷酶抑制剂。曾经有一段时间，TZDs得到广泛使用，但因为其不良反应（主要是水肿以及导致骨质疏松、骨折等比较明显的不良反应），现在使用较少。α糖苷酶抑制剂虽然无严重的不良反应，但该药相对较弱的降糖效果、服药后导致胃肠道不适（腹胀和排气增多）和每日需要多次服药也影响了该药物的临床应用。

糖尿病是一种进展性疾病，现有药物大都不能长期地良好控制血糖，需要开发能更长期控制血糖的新药，延缓糖尿病的进展。一些药物虽然能够很好地控制血糖，但引起低血糖和体重增加。我们需要在经典药物治疗的基础上开发一些新的药物，例如，目前在国外比较受欢迎的新药钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucoselinked transporter-2, SGLT2）抑制剂。经过临床试验和产品注册后，SGLT2已经在很多国家上市，确实发现与一些传统药物相比，该药物可减轻体重、改善血压，对血糖的控制能力和维持能力比较强。目前正在进行进一步的临床研究来验证SGLT2的长期安全性。在国外上市后，SGLT2抑制剂在临床上的使用量有明显的增加趋势，提示其确实满足了之前的一些治疗方法未满足的一些临床需求。我国也应该考虑尽早批准其在中国上市，积累在中国人群中的用药经验。另外，胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide1，GLP-1）受体激动剂和胰岛素的固定比例预混制剂在国外的临床试验中也可以看到有很好的效果并已经得到上市批准，但在中国还没有进入临床研究，上市的时间也要相应滞后。

近几年，随着国外研发出一些新的药物，我们也按照政府要求开展了一些注册临床试验，并且有些药物在中国上市之后也做了进一步的临床研究。但是，与国外临床研究相比，国内开展的临床试验在数量和规模上都比较小。据我所知，已经有3个SGLT2抑制剂在中国完成了注册临床研究，正在等待审批。其中，有两种药物的注册临床研究是我们牵头完成的，研究数据也都已经发表在学术期刊上。这两个研究的方案是完全按照国家食品药品监督管理总局（CFDA）对注册临床的需求而设计的，并且根据CFDA的要求增加了一些在国际多中心临床中没有的项目，来确保药物在中国患者中的安全性。研究结果除了得到与国外人群非常一致的安全性和有效性结果外，并没有观察到非预期的安全性问题。对于在国外已经发现的一些不良反应，在中国人群中的发生率似乎更低，例如，SGLT2抑制剂在泌尿系统和生殖系统的不良反应似乎比国外还少。

《中国新药杂志》：国际多中心临床试验已经成为一种发展趋势，您也参加了多项国际多中心临床研究，您是否认为国际多中心临床实验是一种高效而且经济的研发模式？

纪立农教授：我们参加了大规模的国际多中心临床试验ORIGIN研究。这项研究比较了甘精胰岛素和常规治疗对糖尿病心血管系统和肿瘤等的影响。研究完成之前，曾经有一些流行病学分析提示甘精胰岛素的使用可能会增加肿瘤发生的相关风险。但是，ORIGIN研究的结果基本打消了肝精胰岛素增加肿瘤发生风险的顾虑，这对糖尿病患者接受胰岛素治疗，特别是使用一些目前比较新型的低血糖发生比较少的胰岛素治疗很有帮助，对临床医生和患者都有利。另外，ADVANCE研究中大概有1/3的受试者为中国人，其结果也提示，严格的血糖控制可以改善糖尿病患者的血管并发症。高质量临床试验的关键是研究的设计和对研究方案严谨的实施。我国目前在这些方面距离国际发达国家还有非常大的差距，积极参与国际多中心临床试验对培养我国的临床研究人才和成规模的队伍都非常重要。此外，多中心临床试验需要大量的研究经费投入，目前我国尚没有足够的财力支持独立支持大规模的国际多中心临床试验。

我国的新药研发速度比较慢，往往都是在国外做完Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，有比较好的有效性和可以接受的安全性的数据之后，才开始在我国进行临床研究。所以我国参与的国际多中心的注册临床研究实际上大多是在国外的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验基础上，进一步开展的Ⅲ期临床试验，验证药物在中国人群中的有效性和安全性。从我们初步的观察和研究结果来看，几乎所有现有的降糖药在国外人群和国内人群中的疗效都相当。我们曾经对某些药物在亚洲特别是以东亚人群（包括中日韩人群）中做的临床研究和国外的临床研究做过一些荟萃分析，并没有看到药物的有效性在不同人种之间有根本性差异，也没有发现非预期的安全性问题。如果在我国同期开展国际多中心临床研究，可以缩短药物在国内上市的时间。国际多中心临床研究采用同样的研究方案以及相似的入选和排除标准，客观比较药物在不同人群中的有效性、安全性，从科学角度来讲，是一种非常好的研究策略。从实践来看，它也可以尽早将在中国人群中确实比较安全有效的控制糖尿病的药物介绍到中国市场。

《中国新药杂志》：中国目前在临床试验基地的设置和监管资源等方面是否已经得到国际认可？

纪立农教授：目前在中国参与的国际多中心临床研究主要还是在一些基础比较好的大型医院开展。既往参与的临床研究结果表明，中国的研究质量非常好。例如，在ORIGIN研究中，无论是从入选速度，还有入选之后患者的管理和数据质量来看，中国在全世界几百个临床中心中都名列前茅；在NAVIGATE研究和ADVANCE研究中，有大量的中国患者参加，从研究申办者反馈的信息来看，中国患者这部分研究的质量非常高。我们在参加国际多中心研究中，在国际上有很好的信誉，并且我们所做的一些研究在国外一些比较好的杂志上发表，本身就增加了国外对国内研究的认可度。因此，可以肯定，中国的临床研究水平已经得到国际上的高度认可，这对于促进我国自己的新药研发也是有好处的，利用国际认可的研究机构和人员去做中国新药研发，研究结果也同样会更容易得到国际认可。

《中国新药杂志》：在充分评估风险和受益的前提下，中国是否可以更多地参与Ⅰ期和Ⅱ期国际多中心临床试验，风险是否可控？

纪立农教授：糖尿病是一个全球性的问题，所以每个国家都有义务去寻找新的治疗方法。由于历史原因，中国在临床研究方面与国际先进水平还有一定差距，所以一些新的研究方法的验证基本上都是在国外进行。但是这并不意味着受试药物不是中国研发出来的，中国就不参加其临床试验，相反，通过参加药物的国际多中心临床研究，可以更早地了解药物的有效性、安全性。以前，我们很多都是参照国外的数据，但是药物在中国人群中的代谢、有效性和安全性是否与其他人群存在差异，需要通过数据来说明。所以，实际上中国应该在很早期就参与，这样才能在中国人群中积累更多的药效动力学、药代动力学及其疗效和安全性方面的数据。经过严格规范的临床前研究和药监部门的严格把关，药物临床试验的风险肯定是在预期可控的范围内。当然，也可能会出现预想不到的结果，但是这种可能性通常比较小。

《中国新药杂志》：临床试验的开展需要多方合作，包括申办者、CRO、研究者、伦理委员会和监管部门等，中国目前在几个环节的发展是否均衡？

纪立农教授：目前这几个环节的发展基本上是均衡的。现在在主要的研究机构都有很好的伦理委员会，并且研究参与者，无论是医生还是护士，都经过了GCP培训认证，参与到国际多中心注册临床研究的CRO公司一般都是在国际上或者在国内水平比较高的CRO公司，能够确保数据的完整性和真实性。国外在新药管理上的经验更丰富，判断和决策能力较强，希望中国对新药的管理与国际接轨，学习先进的管理法规和基本原则。

《中国新药杂志》：根据您参与国际多中心临床试验的经验，您对中国开展这方面的研究有什么意见和建议？

纪立农教授：新药的研发没有国界，糖尿病新药也一样。在国外研发的新药，如果证明其在中国人群中有较好的疗效和安全性，应该尽早用于控制中国人群的糖尿病。既往有些以心血管安全性为研究目标的大规模国际多中心临床试验只在中国入选了约100~200例患者，没有很好的代表性。根据美国FDA的要求，一些新药在经过上市前临床研究获得比较好的初步安全性和有效性的数据并被批准注册之后，会进行多中心、大样本的上市后临床试验，进一步观察临床结局，中国应该积极并且实质性地参与这些临床试验，通过入选更多的中国患者，真正获得和中国人群相关性比较好的长期研究数据。如果基于前期研究数据的积累，并且有充分的证据证明药物（如降糖药）的安全性和有效性在不同的人群之间没有明显差异，实际上可考虑用国外支持注册的临床研究数据在中国申请产品注册，比如像香港、新加坡等地方，基本上不需要在本地做注册临床，药物经过美国FDA或者欧洲EMA批准之后，他们就会批准其在当地使用。

如果在中国开展的新药临床试验比较少，首先，我们获得这些药物在中国人群中的第一手资料会比较晚；其次，中国研究者在国际学术界的参与度降低；再次，国内的制药企业要有竞争才能不断提高，应该保持良好的竞争环境，通过鼓励机制促进我国制药企业提高研发能力。如果不提供良好的竞争环境，永远不能发展，永远不能在国际上争得一席之地。中国现在的研发能力也在逐渐提高，中国自主研发的新药如果在中国人群中得到很好的数据，也可以申请开展国际多中心临床试验。比如，我们现在正在牵头做的一个我国自主研制的I类降糖新药“全过氧化物体增殖物激活受体（PPAR）激动剂”在中国人群中的研究，如果在中国的研究数据比较好，肯定也要在国外寻求发展。我也知道有些在中国已经做完了Ⅰ期和Ⅱ期临床试验的药物，也在美国申请IND（InvestigationalNew Drug），打算在美国开展临床研究，这实际上是相互的。哪个国家发起的药物临床试验的多少，实际上取决于其新药研发能力。另外，上市前临床试验的样本量毕竟有限，我们应该通过加大药物上市后的的安全性临床研究和监测来进行新药生命周期的监管。

采编：罗娟