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圣-约翰草(贯叶金丝桃)是一种开五个花瓣黄色花的植物，(图片 1)自古以来就被当做药用[1]。它通常被称为是“Fuga Demonum”(魔鬼的灾难)，因其用于防止魔鬼附体或对抗“邪灵”[2]。对圣-约翰草这一称呼最早的引用之一来自一个公元6世纪的盖尔人传说：传教士圣科伦巴于对圣约翰的高度尊敬，佩戴了一株圣约翰草[1]。人们认为这个名字可能来源于这样一个事实，即该植物在施洗者圣约翰的诞生日期6月2圣约翰草被应用主要是因其抗抑郁活性，也因其传说中的抗炎作用和促进创伤愈合性质[3]。2007年全美健康访问调查发现，圣约翰草在美国成人中的使用大大减少[4]。2002年，有2.2%的美国成人使用圣约翰草，在美国最常用天然产物中排第6位[5]。2007年，圣约翰草已不在前20种最常用的膳食补充剂中[4]。这种减少可能反映了公众对于临床试验中期新闻报道的阴性结果和圣约翰草与[6-8]处方药物间可能有害的相互作用做出的反应[9-22]。 作用机制—从圣约翰草中分离出的多种化合物都具有药理活性。已分离出萘骈二蒽(金丝桃素、伪金丝桃素、原金丝桃素、原伪金丝桃素和环伪金丝桃素)，类黄酮(槲皮素、芦丁和四羟黄酮)，贯叶金丝桃素，几种氨基酸和单宁[23]。 神经精神活性—大部分圣约翰草的体外研究都在试图确定其神经药理学。其中研究得最广泛的是贯叶金丝桃素和金丝桃素。最初认为金丝桃素是圣约翰草抗抑郁的主要活性成分；但目前认为，贯叶金丝桃素及相关化合物才是圣约翰草影响情绪最主要的物质。 已显示贯叶金丝桃素提取物能调节神经递质水平，包括5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺[24,25]。这可能部分归因于对神经递质摄取的抑制。另有研究发现，金丝桃属提取物具有较弱的邻苯二酚-O-甲基转移酶活性[26]，金丝桃属提取物LI 160能引起大鼠突触小体摄取5-羟色胺的能力被抑制50%[27]，后者仅在浓度相对较高的情况下发生。 圣约翰草标准化提取物LI 160能减少细胞表面的5-羟色胺受体。LI 160还能抑制白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)的释放，而IL-6会诱导促肾上腺皮质激素释放激素的释放(与抑郁有关)[28,29]。圣约翰草提取物还显示能抑制毒蕈碱型胆碱能受体(muscarinic cholinergic receptor, mAchR)、5-羟色胺、去甲肾上腺素摄取处的结合，但仅发生在高浓度时[30]。圣约翰草提取物可能对褪黑素分泌、生物节律、性活动有进一步影响[31]。有人做出假设，金丝桃属提取物增加了多巴胺的周转，导致多巴胺浓度增加[32]。之前认为对单胺氧化酶(monoamine oxidase, MAO)的抑制作用是圣约翰草的作用机制之一，但动物研究表明MAO抑制作用非常微弱，可能没有临床意义[33]。 抗病毒和抗菌活性—已报道了抗鼠科动物巨细胞病毒、副流感病毒3、Sindbis病毒、水疱性口炎病毒、马传染性贫血病毒的体外抗病毒活性[34-36]。另外发现，金丝桃素和伪金丝桃素能抑制1型和2型单纯疱疹[3]。其他研究指出了体外使用金丝桃素对人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)的免疫作用和潜在的临床获益[37-39]。在小鼠中，金丝桃素和伪金丝桃素具有抗逆转录病毒的作用[40]。 金丝桃素还具有抗革兰阳性和革兰阴性微生物的抗菌活性[3,41]。这些作用可能是圣约翰草用于创伤愈合的原因。 其他作用—与圣约翰草提取物相关的其他作用包括：
临床试验/适应证 抑郁—由于关于疗效的证据不一致，且缺乏符合规范的标准草药产品，我们建议不要用圣约翰草治疗抑郁症。圣约翰草与许多常用药物之间还存在多种相互作用。 (参见下文‘草药-药物间相互作用’) 虽然一项2008年的针对29项试验(欧洲23项、美国4项、加拿大1项、巴西1项)的meta分析发现，短期治疗轻至中度抑郁时，圣约翰草的标准化提取物比安慰剂更有效，且前者与标准抗抑郁剂的疗效相当[44]，但美国的试验并未观察到这些结果[6-8,45]。造成此差异的原因可能包括：纳入的患者存在差异、治疗分组缺乏隐蔽、所研究的草药制剂存在差异。 (参见“Unipolar depression in adults and initial treatment: Investigational approaches”, section on ‘St. John’s wort’) 躯体形式障碍—2项安慰剂对照试验(每项均持续6周)发现，圣约翰草(一日2次，1次300mg)能有效治疗躯体形式障碍(与任何现有抑郁无关)，耐受性好且安全[46,47]。在另一项研究中(149例患者)，与安慰剂组相比，圣约翰草组有更多患者的病情得到改善(50% vs81%)[46]。另一项研究(173例患者)得出了相近的相对有效率，圣约翰草组和安慰剂组中病情得到改善的患者分别为45%和21%[47]。 绝经期症状—2项随机安慰剂对照试验表明，圣约翰草可能会降低潮热的频率和严重程度[48,49]。在一项研究中，100例妇女被随机分配至圣约翰草提取物组(标准化为0.2%金丝桃素)和安慰剂组，在第8周时，治疗组患者潮热的频率、持续时间和严重程度均有显著改善[49]。但这些试验也有不足之处，包括样本量小、对草药产品的特征描述不完整及没有对患者盲法的有效性进行评估。 注意力缺乏/多动障碍—一项纳入了54例患有注意力缺乏/多动障碍儿童和青少年的随机试验发现，与安慰剂相比，圣约翰草(标准化为0.3%金丝桃素)每次300mg，一日3次，持续8周对改善注意力和多动方面没有益处[50]。圣约翰草治疗组与安慰剂组的不良事件也是相似的。 HIV感染—一项纳入了30例CD4计数小于350个/mm3的艾滋病病毒感染者的Ⅰ期试验评估了金丝桃素的安全性和抗逆转录病毒活性[51]。受试者分别接受金丝桃素静脉给药(每千克公斤体重0.25mg或0.5mg，一周2次，或每千克公斤体重0.25mg，一周3次)或口服金丝桃素[0.5mg/(kg·d)]。在8周结束之前，30例患者中有16例(53%)由于中或重度光毒性反应中止了治疗。只有2例患者完成了24周的治疗。实验用剂量下并未观察到显著的抗逆转录病毒活性。分析发现，HIV p24抗原水平、培养滴度、RNA水平没有显著变化。研究期间，CD4细胞计数中位数有所降低。作者得出结论：所采用的金丝桃素疗法毒性过大，以至于不能评估任何抗逆转录病毒作用。 戒烟—2项随机试验发现，与安慰剂相比，圣约翰草对戒烟没有帮助[52,53]。 肠易激综合征—在一项为期12周的随机试验中，在70例肠易激综合征患者中比较了圣约翰草(一日900mg)和安慰剂，结果发现，在自我报告的肠道症状评分方面，安慰剂组的获益多于圣约翰草组[54]。 安全性 不良反应—一项关于圣约翰草在临床研究中不良反应的系统评价发现，圣约翰草治疗组的退出率和不良反应发生率与安慰剂组相当、低于三环类抗抑郁药组、稍低于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)组[9,55]。最常见的药物反应包括胃肠道症状、眩晕/意识模糊、疲倦/镇静、光敏感性、口干、尿频、性快感缺失及肿胀[7,9]。 已有口服圣约翰草患者出现光敏感性的病例报告[51,56,57]。这些包括摄入草药茶后发生的迟发型超敏反应/日光性皮炎[56]及连续3年每日使用240mg金丝桃属提取物后出现的可逆性光敏感性[57]。光暴露区域出现红斑状病变，但随着中止用药而消失。在一项随机安慰剂对照的多交叉研究中，13例受试者接受不同剂量的金丝桃素提取物，并在服药前及服药后4小时暴露于日光和UVA紫外线，结果发现口服提取物的有有限的光毒性反应[58]。几项零星报道已指出，使用外用金丝桃素提取物后直接暴露于阳光下会造成2度烧伤(导致疤痕产生)[59]。 一项体外研究发现，高浓度的圣约翰草制剂对卵母细胞有不良作用且对精子细胞有致突变作用，从而导致对其应用可能会降低生育力的担心[60]。 禁忌证—妊娠期及哺乳期应避免使用圣约翰草，因为证明其安全性的数据尚不充分。动物试验中已报道圣约翰草在体外具有促子宫收缩的作用[61]。目前尚未在人类中进行大规模观察研究以评估妊娠期使用圣约翰草的安全性。但一项小型研究在54例暴露于圣约翰草的妊娠妇女、54例暴露于传统抗抑郁药的妊娠妇女和54例无致畸物暴露的健康妊娠妇女中，比较了其生产结局[62]。3组妊娠妇女中出现严重胎儿畸形(major fetal malformation)的比例分别为5.3%、4.3%和0(P=0.26)。 一篇关于围手术期草药使用的文献综述的作者建议，因为圣约翰草与多种药物都可发生相互作用，所以择期手术时应至少提前5日中止圣约翰草的使用[63]。 草药-药物间相互作用—圣约翰草与其他药物之间的相互作用是与其相关的不良反应的最常见原因[9]。最初报道的草药-药物相互作用中就已提到圣约翰草和某些药物之间具有已证明的不良相互作用[10]。这些报道促进临床医生逐渐认识到潜在的草药-药物不良相互作用及有必要询问所有患者关于非处方草药和补充剂的使用。圣约翰草与其他药物之间的特定相互作用可能可应用UpToDate中的药物相互作用工具(Lexi-Interact Online)来确定。该工具可以从UpToDate在线搜索页面，或单个药物信息专题的药物相互作用章节中找到。 很多药物(包括抗凝剂、抗逆转录病毒药、抗真菌药、免疫抑制药、麻醉药、地高辛及激素类避孕药)的治疗失败都与同时使用圣约翰草有关，这是由于圣约翰草能显著诱导CYP 1A2、2C19、2C9和3A4及肠P-糖蛋白/MDR-1药物转运蛋白[12-22,64-69]。 为避免发生5-羟色胺综合征的可能，在相互作用的确切机制被阐明之前，应避免圣约翰草与其他抗抑郁药联合应用[70]。已有几例病例报道，同时服用圣约翰草和SSRI的老年患者出现了5-羟色胺过高的表现(激越、过热、大量出汗、心动过速和包括强直的神经肌肉性障碍)[71]。慎重起见，从一种SSRI换为圣约翰草前应有3-7日的洗脱期；从一种MAO抑制剂换为圣约翰草前应有3周的洗脱期。 (参见“成人抗抑郁药物治疗：换药和停药”，关于‘在SSRI之间进行更换’一节和“成人抗抑郁药物治疗：换药和停药”，关于‘更换为(至)MAOI’一节) 严重相互作用的例子包括：
由于圣约翰草抑制MAO的作用有限，因此使用圣约翰草时不必避免含酪胺的食物[26,72]。 剂量—关于圣约翰草的大多数研究均应用标准化为0.3%金丝桃素或5%贯叶金丝桃素的提取物，剂量为每次300-400mg，一日3次[6,7,73,74]。由于缺乏超过8-12周的研究，所以长期应用金丝桃素提取物应谨慎。 品牌—美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)已确定了膳食补充剂行业的药品生产质量管理规范，并于2008年-2010年逐步执行[75]。(参见“草药和膳食补充剂：概述”)但2010年后就没有发表过评估这些新条规对标准化和质量的影响的研究。由此导致的对产品质量的不确定性是在美国反对推荐应用圣约翰草制剂的另一原因。 选择使用圣约翰草的患者可以选择那些通过了由独立商业实验室规定的特定质量标准的品牌(表 1)。 总结与推荐—应对选择使用圣约翰草的患者进行关于如下方面的咨询和警告：圣约翰草的有效性及安全性的证据；美国圣约翰草产品多样且缺乏调控；以及出现草药-药物相互作用的可能性。
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