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1 Src家族激酶 Src家族激酶是一组非受体酪氨酸激酶，由Lyn、Hck、Lck、Blk、Src、Yes、Fyn、Fgr、Brk、Frk和Srm共11个成员组成。它们构型相似，有相同的功能域，共同参与细胞的转化以及细胞内信号传递过程，具有重要的生理功能。Src 与多种激酶受体偶联，包括酪氨酸激酶受体，整合单白受体，G蛋白偶联受体等。.通过偶联作用影响细胞生长，发育，乃至转移扩散[1]。 2 AZD0530简介 塞卡替尼Saracatinib（AZD0530）是阿斯利康公司研发的Src抑制剂，对Abl、Yes、 Fyn、 Lyn、Blk、Fgr和Lck也有抑制活性。AZD0530是在4-位具有苯胺替代的喹唑啉衍生物，因此也具有EGFR酪氨酸激酶抑制剂活性[2]。AZD0530曾经开展过胰腺癌、肺癌、头颈部癌、卵巢癌、胃癌和黑色素瘤等多种实体榴的临床试验，结果并不理想。阿斯利康公司打算放弃这款药物之后，耶鲁大学的科研人员小鼠疾病模型上证实AZD0530能够拮抗一种名为Fyn的酶，这种酶被认为能够阻碍大脑细胞之间突触连接的建立并影响到患者的记忆。在一项 1b 安全性研究之后，AZD0530目前正在一项 2期临床试验中被测试用于阿尔茨海默病患者[3]。 AZD0530除了有望应用于治疗阿尔茨海默病之外，还有其它新用途。科学家们在老鼠模型上验证了AZD0530能对付癌症骨转移导致的疼痛[4]，目前AZD0530正在进行一项治疗癌症骨转移痛的2期临床[5]。 3 联合AZD0530克服多种肿瘤耐药 体外和体内试验显示，AZD0530可以逆转P-糖蛋白介导肿瘤多药耐药，帮助其它靶向药物进入血脑屏障[6]。 SRC家族激酶激活是Bcr/Abl靶向药物耐药的重要原因之一，它与 Bcr-Abl活性构象的稳定化介导伊马替尼耐药。为此，研发了几种Bcr/Abl和Src多靶点抑制剂如达沙替尼、博舒替尼和普纳替尼，很好的克服了伊马替尼耐药问题[7]。 SRC家族激酶激活也是ALK阳性NSCLC患者原发和继发耐药的重要原因之一。体外实验显示，AZD0530联合克唑替尼能恢复克唑替尼的敏感性[8]。 Alice T. Shaw在用ALK阳性患者耐药肿瘤组织建立的细胞培养模型上验证了克唑替尼、色瑞替尼和AZD0530的联合方案，结果显示联合方案对58%的ALK阳性耐药细胞株有效（7/12）[9]，见图1和图2。 克唑替尼的发明者崔景荣博士设计了第四代ALK抑制剂TPX-0005，具有很强的ALK/ROS1/ SRC抑制剂活性[10]，预计于2016年底进入1期临床，可能的结构式见图3。 4 AZD0530的临床剂量和副作用 在AZD0530临床一期试验中并未发现其对用药的健康男性有不良影响[11]。在一项治疗NSCLC二期临床试验中（Saracatinib Difumarate富马酸氢盐，175mg每天一次），共纳入37名患者，其主要的2级副作用有：骨髓毒性30%，乏力19%，厌食16%，恶心16%，呕吐9%，呼吸困难1人；3级副作用有：乏力9%，厌食9%，骨髓毒性8%，呕吐1人，胃肠道出血1人，呼吸困难2人，肺炎1人；无四级副作用[12]。在2项一期实体瘤临床实验中， AZD0530的2期剂量定为125mg，MTD为175mg，经过2-4小时到过血药峰值，半衰期约为40-45小时，经过10-17天到达稳态血药浓度（4-5倍）[13,14]。 |
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