液体治疗与微循环低血容量（2）

重症行者翻译组 梁艳

液体治疗与微循环低血容量（2）

低血容量的处理：液体治疗

在血流动力学的复苏期间，液体治疗的目的是增加全身血流，这样做是为了增加组织灌注，从而增加细胞呼吸中氧的供给。由于在大部份常见的休克原因中，都有一定程的低血容量，所以补液扩容被认为是复苏的第一步。然而，进行液体管理优化血管内容量是极基复杂的，血管充盈不足和液体过负荷都应避免，因为这两种情况都是有害的，会影响患者的预后。因此，必须对液体治疗进行精确的评估，其目标是既改善了组织灌注又不引起相关的损害。

液体治疗的启动时机

对于危重病患者，除了评估基础疾病外，还必须对组织低灌注的临床情况进行评估。在床旁要确定组织缺氧的程度，推荐对间接反映组织灌注的通用参数进行监测，如静脉血氧测定和/或乳酸的测定。尽管这些能用的参数各有其局限性，但它们的组合在复苏策略的定量中对患者的生存率已表现出有益的影响。然而，在过的十年间，随着可以在局部或微循环水平产对组织灌注及氧合进行评估这一新技术的引进，与组织灌注相关的新奇参数已经浮现。重要的是，这些参数中大部分已再三地呈现出了它们的预测价值，优于传统的通用低灌注指标。休克的评估和处理现已从通用的终点进展到了局部和/或微循环水平的终点，但这些进展过程仍在持续，并且还需要进一步的研究。到目前为止，尚无前瞻性研究对以微循环终点为基础的复苏策略在预后的影响上进行评估，这正是把这些参数整合运用到临床实践中的主要的限制因素。

现状：大循环血流动力学的评估方法

与启动时机的选择不同的是，当怀疑存在组织低灌注时，医师不得不确定液体治疗是否能恢复组织灌注。现在，扩容的目的就是为了增加全身血流量，并期望全身血流的增加也能改善微循环的血流，从而增加组织氧供。在床旁，当我们要确定对患者给予液体治疗是否能增加全身血流时，判断的依据是心脏功能的Frank-Starling定律。简而言之，鉴于前负荷与每搏量之间的正相关，而这种相关性是呈曲线形状的，当前负荷增加时，在曲线的陡峭上升段将可观察到每搏量的显著增加，我们把这一段曲线命名为“前负荷依赖区”。相反，在曲线的平坦段，则可命名为“前负荷非依赖区”，此时进行扩容将不会出现每搏量的显著增加（图1）。在日常实践中，临床医师通过对几个血流动力学变量进行评估，以确定患者心功能是处于Frank-Starling曲线的前负荷依赖区还是处于前负荷非依赖区。这种方法可以预测扩容对大循环血流动力学的影响。当这样的预测显得烦琐时，应该进行容量负荷试验或被动抬腿试验，并评估其对心输出量的影响。容量反应性被人为地定义为心输出量在容量负荷试验后相应地增加了15%或更高，因此，根据对容量的反应情况，患者被分为有容量反应性者和无容量反应性者。在容量负荷试验之后，通过预测或直接测量心输出量均无变化，患者则被认为是无容量反性者，不应再接受液体治疗，但如果进一步的复苏是必须的，则还需要其它血流动力学的干预措施。尽管这种大循环基于Frank-Starling定律的方法在几个国际指南和专家小组共识中已被推荐，众所周知，在 真正临床实践中，液体的管理在很大程度上仍然是经验性的，大部分临床医师并没有进行前负荷评估或心输出量监测。

整合微循环

作为血流动力学复苏的最终目标，液体复苏是为了恢复组织灌注，旨在探讨和量化微循环灌注状态的相关技术的引进，已使得运用微循环参数作为工具直接在微循环水平上进行选择和评估治疗效果的可能性在增加。但是，如何使用这些参数呢？它们是否优于大循环血流动力学的方法吗？抑或二者结合来应用？和之前已经提到的一样，目前液体管理的观点主要集中于以下情况，即通过液体的管理，期望出现心输出量的上升。当液体的反应性不可预测时，液体管理在心输出量上的影响则要密切地监测，直到心输出量不能再继续增加为止。这些大循环的观点支持这样的假说-即扩容对微循环的影响与心输出量的改变是相平行。也就是说，假定增加全身氧输送（全身血流）实际上意味着在细胞水平上（局部血流）的氧交换是相应地增加的。然而，有几位作者已经指出，扩容对微循环的影响可能与其对大循环的影响是相对不同的。Pottecher等，在有前负荷反应性的患者当中观察到，扩容之后心输出量的改变与微血管的变化是不相称的，这表明微循环灌注调节所涉及到的机制与心输出量的变化可能是不对称的。在对液体治疗的反应强度上，甚至比这些观察到的差异相关性更大，有几位作者已经表明，容量对大循环的影响与在微循环水平上的影响可能并不是平行的相关。Ospina和Pranskunas等应用电镜技术对液本治疗在大循环和微循环上的影响同时进行分析时得到了相似的结果。两项研究均提示微循环灌注指数的改善与心输出量的增加并不相关，不管根据所观察到的改变强度还是二者的改变方向来看，均无相关性。Silva等报道，在应用一个能反映组织灌注的指标（如：胃粘膜pCO2）进行观察时，也得到了类似的结果。这结果很有趣，扩容对微循环变量的影响并不能通过大循环的变量来进行预测，只能通过微循环参数本身的基线值来进行预测。在分析这些观察到的差异是否会影响患者的病情进展时，Pranskunas等表明，只有能改善微循环血流 、能引起反映低血容量的临床参数（如：心动过速，少尿，高乳酸血症，或低中心静脉血氧饱和度等）得到纠正的液体治疗才会对患者病情有正面影响，反之，不能改善微循环血流的液体治疗是不会使低血容量的临床参数得到纠正的，仅仅是使心脏指数增加罢了。总而言之，以上这些观察与现行的基于大循环Frank-Starling定律的液体治疗策略是有冲突的。

总之，可以概括如下，液体治疗使微循环灌注得到恢复之后，对微循环不再有额外的改善作用，而且重要的是这样的情况对有前负荷反应性的患者也同样有效。然而，当微循环受损时，扩容对微循环灌注的影响和对大循环的影响之间的连贯性也许不复存在。这就意味着追求全身氧供的改善也不能确保微循环本身得到改善。众所周知，对于有容量反应性的患者，尽管对其进行扩容获得了全身血流量的增加，与此同时，作为全身氧输送的组成部份，容量过负荷实际上因为一些相关机制的作用，可导致细胞水平上的氧利用下降。首先，由于血液稀释使得血液的携氧能力严重下降，这可能是氧利用下降的主要原因。当认为患者存在液体反应性时，这样的情况也许不会被识别，并且强调了增加全身氧“输送”与实际运输到组织的氧这二者之间的区别。第二，优化反应氧供的全身指标在毛细血管渗漏增加的状态下并不能确保有足够的组织氧合。当输液之后，毛细血管渗漏相关的组织水肿可能会加重，严重影响着组织水平上氧输送过程中的弥散功能。在恶性疟患者当中也可出现这样的情况，这可以解释在FESAT研究中发生的液体管理的有害影响。第三，全身血流动力学的优化与微循环的氧供之间是缺乏连贯性的，在这种情况下的液体治疗策略使CVP上升则会导致微循环血流的受损，由于回流阻力增加从而引微循环起充血。当我们的液体治疗策略是指向预定的静脉压目标值时，正如SSC 2012年国际指南所推荐的一样，这些有害作用可能会被放大。第四，全身灌注的增加可能也无法确保微循环易损区获得足够的氧供，这可能因微循环血流量的调节紊乱引起，造成局部氧供与氧耗之间的不匹配，导致微循环易损区域出现分流，从而出现了临床上所称的氧债。这种情况被称为分布性休克，其间因炎症介质的激活和/或感染的病原体引起（微）血管调节功能丧失，例如：发生全身性感染时。

总体上来说，现存的研究数据表明液体治疗的影响是复杂的，而对微循环的影响常常是不能从大循环的指标来预测的。为了优化组织灌注以及能够识别全身与局部微循环之间氧供的决定因素不存在相干性这样的情况，对微循环参数进行的整合将给全身的血流动力学监测提供有益的补充。因此，有人提出现功能性微循环的概念和微循环液体反应性的概念，在用来评估扩容的效果时似乎是很另人期待的。功能性微循环血流动力学的基本概念在 图2中进行了描述。该图旨在整合低血容量和液体过负荷的概念在微循环中与其相对应的分别是血流受限和弥散受限。近期研发的可以对功能性微循环参数进行自动分析的新一代手提式电子显微镜，有望有助于在床旁进行低血容量的诊断以及以微循环为导向的液体治疗的相关流程的实现。

选择合适的复苏液体量

应该强调的是，液体复苏过程中容量管理的总液体量被认为是危重病休克患者预后的一个重要的决定性因素。液体平衡将取决于所选的启动液体治疗的因素（也就是说将取决于所评估到的组织低灌注的严重程度），以及所确定的液体复苏终点（起误导作用的终点如：CVP目标，已被证实与过多的液体正平衡及不良的临床预后相关）。液体平衡是否独立地影响预后或仅仅是一个混杂因素仍然未知，被错误的工具及错误的终点引导出来的糟糕的液体平衡在当前的知识背景下不应再发生。应该研究更多生理学上的液体复苏的终点，用于提供确定复苏液体量的更加个体化的方法，其中可能包括微循环参数。

选择液体治疗的合适时机

液体治疗的时机也是一个关键点。在对一些失败的目标导向研究进行分析时发现，在疾病进展过程中，如果液体复苏启动太迟，一旦组织损伤可能存在时，再进行液体复苏治疗并未改善患者的预后。Rivers等开展的EGDT研究强调了液体复苏时机的重要性。早期液体复苏策略取得了明显的良好结果，这在sepsis管理指南中已经被普遍接受。然而，遵循目前指南所推荐的容量负荷剂量并没有发现其与生存率的增加有独立相关性。在病程的中晚期，当我们对液体治疗的效果进行评价时，证据似乎更加一致。在这方面，有几位研究者已经报道了因液体正平衡带来的在预后上的负面影响。通过在微循环水平上的观察，时间因素上的重要性已经得到了认可，根据疾病的发病时间已证明微循环对液体治疗的反应是不同的。Ospina-Tascon等应用舌下视频显微镜发现只有在感染性休克的早期诊断后就开始液体治疗，扩容才能使小血管的灌注得到改善。重要的是，这样的效果再次证明微循环对液体治疗的反应与全身血流动力学水平上的效果是无关的。

选择合适的复苏液体类型

在重症监护病房和麻醉科中，给复苏患者选择液体类型已经成为一项艰难的抉择。选择何种液体仍缺乏强有力的证据，而复苏液体类型的选择，常常更多地由当地的习惯来决定的。在过去的几年里，一场有关使用胶体还是使用晶体作为复苏液体的激烈争论已经出现在文献里了。

目前的证据支持使用胶体，特别是使用低分子量的羟乙基淀粉（HES），主要是基于机械和短期生理学终点的研究。多项临床和实验性研究表明，与晶体相比，应用胶体进行液体复苏，达到预定的血流动力学终点（无论选择哪种终点）更早，需要的液体量更少。而且，在对微循环终点进行评估时，也同样是这样的结果。这样的证据促使了HES作为一种在危重病患者中较晶体液更有效的血管内容量扩张剂而得到了广泛的使用。然而，系列有关半合成胶体的研究开始报道一些与剂量相关的有害作用，例如：凝血病，皮肤和肝脏的累积，炎症和氧化应激的诱导，及急性肾损伤的发生。尽管这些肾毒性的准确机制仍有待阐明，体外研究表明，HES和明胶减少了人近端管状细胞生存。众所周知的是这些半合成胶体带来的血流动力学的有益结果，在过去几年所开展RCTs中发现其并没有给病人带来更好的临床预后，反而是更高的死亡率、急性肾衰发生率及肾替代治疗的需求的增加。什么理由可以解释机械和生理学研究的结果与以临床预后为中心的RCTs结果这二者之间的脱节？这似乎又是一个重要的生理学方法。这些大型RCTs的最致命的缺陷之一就是那些纳入研究中的患者并不一定存在休克（有休克才需要液体复苏治疗），而且液体治疗（使用胶体或晶体）并没有以确定的目标导向的血液动力学法则作为指导。这可能是重要原因之一，和本综述前面所讨论的一样，这可以解释在使用胶体与晶体作为复苏液体的对比研究中为何存在“从理论到实践”的脱节。此外，在最近的一项多中心国际RCT中，只对低血容量休克需要液体复苏的患者进行液体（胶体与晶体对比）输注，与晶体相比，输注胶体（大多数为HES溶液）组死亡率更低。虽然如此，有关胶体使用的争论仍在继续，关于如何在危重病人群中进行扩容也未确定。似乎已经明确，未来进一步的RCTs在研究不同的复苏液体类型对患者预后的影响时应该执行并更注重精确的标准来选择合适的可能从治疗中获益的人群（需要液体复苏的休克患者），并且包括基于生理学的、以终点为导向的复苏法则来进行液体治疗。

随着近来胶体作为复苏液的弊端的发现，目前人们的兴趣转回到了晶体液。盐水（0.9%氯化钠）仍然是迄今为止最常用的复苏液体，所有液体中它价格最低、相对良好的耐受性、医师对其有丰富的临床使用经验。遗憾的是，在过去的几十年中，越来越多关于盐水的有害作用的证据已经呈现出来。其中一个最重要的问题是，由于晶体溶液相对高的氯含量，可能会导致高氯性代谢性酸中毒。例如：免疫功能和肾功能障碍等不良反应已经被认为是输注高氯液体引起，尽管这些临床结果仍未清楚。因此，低氯性晶体液（含醋酸盐、乳酸盐或葡萄糖酸盐），以及化学成份与外胞外液接近的晶体液在过去的几十年中已经得到了研发。这些溶液被称为“平衡”盐溶液。然而，它们也还是存在它们本身的不良反应，例如：高乳酸血症，代谢性碱中毒，炎症和氧化性应激，低渗及心脏毒性等。然而，支持平衡盐溶液的应用优于0.9%盐水这一结论的证据仅仅是在大型观察性研究中没有发现毒副作用。因此，开展对比平衡盐溶液与盐水之间的安全性和有效性的相关研究可能是下一步液体大辩论的焦点之一。

 现在，临床医师必须得面对不存在理想的复苏液这个事实。似乎很清楚的是，每一种液体都有其自身的问题，因此未来新一代液体的研究应该在低血容量的生理学理解基础上进行。有必要把液体研究的重点放在改善其携氧能力上，例如：通过应用以血红蛋白为基础的氧载体，而且限制液体的促炎作用。

结论

总之，液体治疗的唯一目的可以说被定义为以改善组织灌注和氧合为目标的提高心输出量。这样的目标，在全身血流动力学和微循环之间的连贯性得到保持的前提下，可以通过以全身氧供变量为靶向而获得。然而，和分布性休克状态下观察到的一样，潜在的问题可能会影响血流动力学的连贯性，因此，根据它的大循环情况来指导液体治疗，可能不但无效，而还引起相关损害。在这种情况下，根据Frank-Starling定律来监测液体反应性将不会得到最佳的容量管理结果，得到的将是微循环低灌注或液体超负荷。